La presenza di specifiche variazioni nelle sequenze geniche associate a un aumentato rischio di sviluppare diabete di tipo 1 è correlata a un’alterata composizione del microbiota intestinale.

Lo ha dimostrato per la prima volta uno studio condotto da Jane A. Mullaney e colleghi dell’University of Queensland, in Australia, prima su modelli murini e successivamente nell’uomo, di recente pubblicazione sulla rivista Microbiome.

L’incidenza delle malattie autoimmuni, tra le quali il diabete di tipo 1, è notevolmente aumentata negli ultimi 50 anni.

Una delle possibili cause sembrerebbe essere il cambio dello stile di vita, il quale, a sua volta, si riflette in una variazione sia a carico del microbioma intestinale sia del sistema immunitario.

Non si sa ancora con precisione se la predisposizione genetica allo sviluppo di diabete di tipo 1 possa influenzare la comunità microbica degli individui ad alto rischio o se la disbiosi sia, al contrario, una sua conseguenza. In letteratura tuttavia si trovano evidenze che confermano come l’alterata composizione del microbiota si registri anche prima del manifestarsi clinico della patologia.

A tal proposito, uno studio condotto su bambini finlandesi a rischio diabetico e una ricerca statunitense hanno evidenziato come ci siano effettive differenze in termini di composizione e biodiversità con i controlli non predisposti.

Su queste basi i ricercatori australiani hanno quindi voluto investigare il ruolo di particolari geni non soltanto nell’insorgenza del diabete, ma anche nella modifica del microbiota intestinale attraverso un progetto di ricerca inizialmente focalizzato su modelli murini e, successivamente, su una coorte di 1.392 individui.

Predisposizione genetica al diabete di tipo 1 induce modifiche al microbiota

Per la fase pre-clinica sono stati presi in esame campioni fecali di topi “diabetici non-obesi”, detti NOD, provenienti da diversi habitat, ma accumunati da un’iniziale suscettibilità al diabete con un’associata alterazione del microbioma.

Tra questi, un gruppo è stato “protetto” dalla patologia attraverso la manipolazione singola o combinata dei geni Idd3, Idd5 o del complesso MHC.

È importante ricordare come i geni Idd3 e Idd5 siano collegati alla via di segnalazione dell’interleuchina anti-infiammatoria IL-2 e di come questa a sua volta determini la funzionalità e l’espressione delle cellule immunitarie Treg.

Per avere un confronto con topi modificati, ma non diabetici, sono stati analizzati anche i modelli B6.

Quello che si è visto è come il corredo genetico della specie animale di appartenenza abbia un ruolo più importante nel determinare la componente microbica rispetto al contesto di crescita del singolo individuo.

I topi NOD non modificati hanno infatti presentato un microbioma analogo indipendentemente dalla loro sede e condizione di allevamento.

Tuttavia, se andiamo a confrontarli con i modelli “protetti” si possono notare subito notevoli differenze, soprattutto con il sottogruppo manipolato sia in Idd3 che Idd5.

La protezione dei geni pro-diabete favorisce infatti il mantenimento della condizione fisiologica del microbiota intestinale con, inoltre, un minor grado di infiammazione a livello dell’ileo e del colon.

I risultati più sorprendenti sono stati però ottenuti dal trattamento terapeutico dei modelli NOD non modificati con IL-2 che, come anticipato, ha effetti antifiammatori e di regolazione immunitaria utili nel ristabilire un buon microbioma.

In questo gruppo di modelli, la produzione fisiologica di IL-2 è risultata carente e, di conseguenza, anche quella dei linfociti Treg con perdita della tolleranza immunitaria.

Basse dosi di IL-2 hanno dimostrato non solo di proteggere i NOD dallo sviluppo del diabete grazie alla regolazione del livello di insulina ma anche di incrementare l’espressione immunitaria nel tessuto intestinale.

Inoltre, l’infiammazione intestinale complessiva in seguito al trattamento è risultata significativamente ridotta come anche il grado di espressione di batteri quali Bacteroidales e Oscillospira.

Passando all’uomo, sono stati osservati risultati in linea con i precedenti soprattutto in termini di alterazione nell’espressione batterica associata a modificazioni genetiche e a trattamento con IL-2.

La suscettibilità genetica al diabete infatti ha indotto una diminuzione in particolare di Clostridiales, Lachnospiraceae e Ruminoccocus.

Riassumendo i risultati ottenuti da questo studio possiamo affermare che:

• la predisposizione genetica al diabete di tipo 1 si riflette in un cambiamento nella composizione del microbiota intestinale;
• il trattamento con IL-2 promuove l’espressione delle cellule immunitarie, controlla lo stato infiammatorio e influenza la componente batterica:
• in soggetti predisposti, la modifica di particolari geni, potrebbe preservare dallo sviluppo della patologia diabetica.

Oltre a rappresentare un’innovativa linea di ricerca all’interno del campo diabetico, questo lavoro pone le basi per un incremento dell’immunoterapia nella prevenzione e cura di questa patologia.

Le evidenze emerse dal supplemento di IL-2 nei confronti del microbioma, benché soltanto su modelli murini, ci fanno ben sperare per la messa a punto di strategie di monitoraggio dei suoi cambiamenti in modo da predire tempestivamente la risposta o meno alla terapia.

Silvia Radrezza