Diabete e obesità: nel microbiota intestinale possibile nuovo bersaglio terapeutico

Scienziato in laboratorio analisi su diabete e obesità

• Enzima indoloammina 2,3-diossigenasi
• Lo studio sui modelli murini
• Le conferme sull’uomo
• Conclusioni

L’enzima indoloammina 2,3-diossigenasi (IDO) è in grado non soltanto di influenzare la risposta immunitaria, ma anche, se iper-espresso, la funzionalità metabolica andando a interagire con il metabolismo del triptofano in parte regolato dal microbioma intestinale.

È quanto scoperto dallo studio coordinato da Soraya Taleb e di recente pubblicazione su Nature Medicine. Una ricerca che apre nuove prospettive per il trattamento delle patologie metaboliche, come diabete e obesità.

L’indoloammina 2,3-diossigenasi è un enzima espresso in molte delle cellule immunitarie; serve a inibire la risposta delle cellule T effettrici e a catalizzare la degradazione dell’amminoacido essenziale triptofano attraverso la via della chinurenina.

Alti livelli di enzima IDO sono stati osservati in presenza di patologie cardiovascolari e infiammatorie.

Recentemente è stato infine osservato un suo incremento di espressione in condizioni di obesità suggerendo un possibile ruolo anche nel contesto delle alterazioni metaboliche, ad oggi tuttavia ancora poco approfondito.

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Indoloammina 2,3-diossigenasi e obesità

Proprio con lo scopo di determinare l’eventuale ruolo della IDO nell’insorgenza di obesità, i ricercatori del Paris Cardiovascular Research Center e dell’Université Paris-Descartes, a Parigi, hanno sottoposto a una dieta ad alto contenuto di grassi (HFD) rispettivamente dei modelli murini wild-type (WT), cioè non modificati, e altri privati del gene per IDO (Ido1-/-), per indurre l’aumento ponderale. Entrambi i gruppi sono stati poi confrontati con i loro corrispettivi alimentati con dieta normale (NCD).

Dall’analisi del tessuto adiposo (di seguito indicati con WAT per il bianco e AT per il bruno) a livello dell’epididimo (epi) e dell’inguine (ing), del muscolo soleo oltre che dai campioni fecali e plasmatici raccolti, sono stati ottenuti i seguenti risultati.

I livelli e l’attività di IDO intestinale aumentano con la dieta ad alto contenuto di grassi.

L’attività di IDO è stata misurata attraverso la determinazione del rapporto triptofano/chinurenina. Di seguito le osservazioni registrate per i diversi gruppi e in relazione alle diverse diete:

  • Complessivamente la dieta HFD ha comportato un aumento dell’attività di IDO a livello plasmatico, di epiWAT, AT e del muscolo soleo rispetto a modelli WT-NCD;
  • I modelli Ido1-/- NCD non hanno mostrato differenze rilevanti in termini di massa corporea, accumulo adiposo e sensibilità insulinica se confrontati con WT-NCD. Risultati analoghi sono stati ottenuti trattando gli stessi modelli Ido1-/- con HFD i quali hanno addirittura presentato indici di massa grassa minori soprattutto a livello di epiWAT, ingWAT e di tessuto adiposo retroperitoneale;

Il deficit di IDO protegge dall’obesità favorendo inoltre la salute del fegato e la sensibilità all’insulina indipendentemente dalla dieta.

  • Il peso del fegato di modelli Ido1-/- in HFD è risultato inferiore rispetto al gruppo WT con lo stesso regime alimentare come del resto i livelli di accumulo lipidico e di infiltrazione macrofagica, segno di protezione contro lo sviluppo di steatosi;
  • Campioni di epiWAT e di ingWAT ricavati da Ido1-/- in HFD hanno mostrato livelli maggiori rispettivamente di adiponectina e interleuchine anti-infiammatorie (IL-10, IL-4 e IL-5) in confronto a WT-HFD;
  • I test di sensibilità insulinica hanno prodotto risultati migliori per Ido1-/- in HFD rispetto a WT con la stessa dieta oltre che una riduzione dell’AUC (area under curve) di insulina e glucosio e un miglioramento del segnale insulinico nel muscolo soleo, non nel fegato;
  • L’assenza di IDO ha determinato una maggiore efficienza metabolica in modelli Ido1-/- a parità di introito calorico con WT con conseguente aumento del consumo energetico soprattutto a livello muscolare;
  • Inibendo l’attività di IDO in modelli WT si riproducono i risultati ottenuti nel gruppo Ido1-/-;

La composizione e la funzionalità del microbioma è influenzata dalla presenza di IDO intestinale .

Considerando come la componente batterica intestinale sia attivamente coinvolta nel metabolizzare i nutrimenti andando quindi a favorire o a proteggere dall’insorgenza di patologie metaboliche, è stata valutato se e come l’attività di IDO possa andare a influenzarla.

Per fare ciò sono stati condotti test sui modelli murini precedentemente descritti in seguito a opportune modificazioni mirate proprio al microbioma. Alcuni, ad esempio, sono stati trattati con antibiotici ad ampio spettro e poi messi a stretto contatto con i corrispettivi provvisti di microbioma fisiologico, altri WT sono invece stati sottoposti a inibizione di IDO attraverso la somministrazione di L-1metiltriptofano (1-MT). Ecco dunque i principali risultati ottenuti.

  • La deplezione della componente batterica ha dimostrato di proteggere dall’aumento di peso normalmente indotto dalla dieta ad alto contenuto di grassi annullando le differenze precedentemente riscontrate tra WT-HFD e Ido1-/- HFD;
  • Il trapianto fecale ripetuto su topi WT-HFD con feci provenienti da WT trattati con 1-MT ha permesso di ridurre l’incremento di peso complessivo e di quello riferito al WAT e al fegato oltre che dei livelli di HOMA-IR associato a un aumento di macrofagi M2-like in epiWAT;
  • La composizione batterica tra WT e Ido1-/- è risultata diversa, soprattutto in regime HFD, e tra WT e WT trattati con 1-MT. Nel dettaglio:
    • Il rapporto Firmicutes/Bacteroidetes è risultato maggiore nei WT-HFD rispetto sia ai Ido1-/- HFD che ai Ido1-/- NCD
    • Alti livelli di espressione per la famiglia Ruminococcaceae associati a bassa presenza di Rikenellaceae sono emersi nel gruppo WT-HFD rispetto ai WT-NCD;
    • Ido1-/- HFD e WT 1-MD hanno mostrato un significativo decremento di Clostridiales, Lachnospiraceae in particolare. Associazione positiva è inoltre stata riscontrata da questi ultimi due ceppi e i livelli di LPS plasmatici suggerendo come la delezione o l’inibizione di IDO abbia un effetto positivo nel ridurre l’espressione di batteri pro-infiammatori;

Alti livelli di chinurenina nel plasma e nelle feci sono associati a un profilo metabolico compromesso in un contesto di obesità anche nell’uomo.

Per confermare i risultati ottenuti in vivo finora descritti e quelli relativi al ruolo di triptofano (Trp), del metabolita chinurenina (Kyn) e dell’acido 3-indolo acetico (IAA) (qui non riportati) nel contesto di obesità, i ricercatori hanno esaminato i livelli di questi parametri in campioni fecali ed ematici di soggetti obesi o con diabete di tipo 2 correlandoli alle loro caratteristiche cliniche (circonferenza addominale, LPS plasmatica ecc). Tutte queste osservazioni sono state poi confrontate con i valori registrati in individui sani.

In accordo con i dati in vivo:

  • Negli individui obesi o diabetici si è osservato uno spostamento del metabolismo del Trp verso Kyn rispetto a IAA;
  • Nessuna associazione si è dimostrata tra i livelli fecali di Kyn/Trp e quelli plasmatici suggerendo una regolazione di IDO prettamente a livello intestinale;
  • Correlazione positiva è emersa tra Kyn plasmatica e peso corporeo, circonferenza addominale, massa grassa, LPS plasmatici, aspartato aminotransferasi, AUC del glucosio al test orale;
  • Correlazione negativa è invece stata riscontrata tra Kyn e colesterolo HDL e tasso di glucosio;  

Conclusioni

In conclusione, per riassumere questo corposo studio possiamo affermare che la delezione o l’inibizione di IDO:

  • Migliora la sensibilità all’insulina
  • Migliora il metabolismo lipidico nel fegato e nel tessuto adiposo
  • Porta benefici a tutto l’ambiente intestinale

Nel complesso dunque, benché questi dati siano in attesa di ulteriori approfondimenti e conferme, l’indoloammina 2,3-diossigenasi ha tutte le carte in regola per diventare un potenziale target terapeutico nella prevenzione e nella cura di disturbi metabolici, inclusi il diabete e l’obesità.