Il microbiota umano produce decine di molecole che possono influenzare diversi processi biologici, dalla digestione del cibo all’efficacia dei farmaci. Di recente, un gruppo di ricercatori, coordinato da Mohamed Donia della Princeton University, ha scoperto che alcuni batteri presenti nell’intestino e nel cavo orale producono enzimi in grado di inattivare un comune farmaco antidiabetico, l’acarbosio, riducendone l’efficacia terapeutica.

I risultati, pubblicati su Nature, forniscono un esempio di come il microbiota possa diventare resistente anche a un farmaco diverso dagli antibiotici. 

Acarbosio e microbiota intestinale

L‘acarbosio inibisce alcuni enzimi salivari e pancreatici in modo da ridurre la capacità dell’organismo di metabolizzare i carboidrati complessi e inibendo così l’aumento dei livelli di glicemia post prandiale.

Questo farmaco, come altri medicinali per via orale, può influenzare la composizione del microbiota umano. 

Tuttavia, non è chiaro se alcuni microbi intestinali producano enzimi che potrebbero modulare gli effetti dell’acarbosio sul microbiota e la sua efficacia terapeutica.

Per rispondere a questa domanda, Mohamed Donia della Princeton University e i suoi colleghi hanno analizzato il microbiota umano alla ricerca di batteri in grado di produrre enzimi che inibiscono l’acarbosio.

Lo studio sugli enzimi inattivanti

L’acarbosio è prodotto industrialmente dal batterio del suolo Actinoplanes sp. SE50/110. 

Nel DNA di questo microrganismo, all’interno del cluster di geni responsabile della sintesi dell’acarbosio, è presente la sequenza che codifica per un enzima chiamato acarbose chinasi, o AcbK, che inattiva l’acarbosio, mettendo in atto un meccanismo di auto-resistenza.

I ricercatori hanno quindi eseguito un’analisi computazionale alla ricerca di geni microbici che codificano per enzimi simili all’acarbosio chinasi. Il team ha identificato 82 geni, che sono stati denominati “microbiome-encoded carbohydrate kinases“.

Successivamente, i ricercatori hanno analizzato la prevalenza dei geni microbici che codificano per queste chinasi in 3.212 campioni prelevati dall’intestino, dal cavo orale e da altri siti corporei di persone provenienti da Stati Uniti, Cina, Danimarca, Spagna e isole Fiji. Questi geni sono stati individuati in batteri dei phyla Actinobacteria, Firmicutes e Fusobacteria, comuni sia nelle popolazioni occidentalizzate sia in quelle non occidentalizzate.

«Questi risultati rivelano che gli omologhi di un enzima che inattiva l’acarbosio sono diffusi nel microbioma orale e intestinale umano di diverse popolazioni», affermano i ricercatori.

Microbiota e resistenza ai farmaci

Ulteriori esperimenti hanno mostrato che molte delle “microbiome-encoded carbohydrate kinases” identificate dai ricercatori sono in grado di inattivare l’acarbosio. 

La chinasi più abbondante e diffusa, Mak1, sembra inattivare l’acarbosio con cinetiche simili a quelle di AcbK. Le analisi strutturali hanno rivelato che Mak1 e AcbK utilizzano lo stesso meccanismo per modificare chimicamente l’acarbosio.

Successivamente, il team di studiosi ha modificato un batterio del microbiota del cavo orale, Actinomyces viscosus, in modo che potesse esprimere l’enzima Mak1. 

Quindi, hanno analizzato la sua crescita in presenza di carboidrati complessi e di acarbosio e l’hanno confrontata con quella di un ceppo di Actinomyces viscosus non modificato, scoprendo che Mak1 protegge il batterio dagli effetti inibitori della crescita dell’acarbosio. «Questo meccanismo ricorda la resistenza agli antibiotici mediante inattivazione» spiegano i ricercatori.

Uno studio clinico su pazienti diabetici a cui è stato somministrato acarbosio ha inoltre suggerito che la sua inattivazione da parte del microbiota intestinale si traduce in una ridotta risposta terapeutica. 

Conclusioni

«Anche se promettenti, questi risultati dovrebbero essere interpretati con cautela data la piccola dimensione del campione e la moltitudine di altri fattori intrinseci del paziente che potrebbero avere un ruolo nella risposta terapeutica», avvertono i ricercatori.

Nel complesso, però, i risultati suggeriscono che la resistenza all’acarbosio è diffusa nel microbiota umano e può influenzare la risposta ai farmaci antidiabetici.