Il metaboloma plasmatico rappresenta una fotografia funzionale delle attività metaboliche all’interno di diversi organi e tessuti dell’organismo. 

Infatti, i livelli di specifici metaboliti plasmatici possono riflettere la presenza di malattie o la suscettibilità di un individuo a sviluppare patologie metaboliche complesse, come disturbi cardiovascolari e renali, diabete, tumori e morbo di Crohn. 

Chiarire i fattori genetici, dietetici e microbici che modellano il metaboloma umano è fondamentale per comprendere l’origine e i determinanti dei metaboliti plasmatici, con l’obiettivo di disegnare strategie di intervento mirate. 

Un recente studio, pubblicato su Nature Medicine, ha provato a fare chiarezza sul ruolo di questi fattori e sulle loro interazioni. 

Come varia il metaboloma plasmatico 

Le variazioni interindividuali del metaboloma plasmatico umano sono già state collegate in molti studi alla genetica, alla dieta e al microbiota intestinale.

Poiché questi tre fattori sono altamente eterogenei tra gli individui e anche tra popolazioni di Paesi diversi, lo studio pubblicato su Nature Medicine aveva l’obiettivo di: 

• identificare i fattori dietetici, genetici e microbici associati ai metaboliti del plasma;
• identificare quale dei tre fattori spieghi la maggiore variabilità interindividuale nei metaboliti;
• valutare le loro relazioni causali utilizzando approcci in silico.

Sono stati, quindi, quantificati i livelli plasmatici di 1.183 metaboliti in 1.368 individui, per ognuno dei quali erano disponibili informazioni sul microbiota intestinale, sul background genetico e sulle abitudini alimentari. Attraverso la randomizzazione mendeliana (MR) e le analisi di mediazione è stata poi esaminata la possibilità di individuare vie molecolari disregolate nelle malattie complesse.

Il ruolo del microbiota intestinale

Il metodo utilizzato ha permesso di caratterizzare 610 metaboliti associati alla dieta, 85 al microbiota intestinale e 38 alla genetica. 

Per quanto riguarda il microbiota, tra le relazioni identificate, ad esempio, le analisi di randomizzazione mendeliana supportano un potenziale effetto causale di Eubacterium rectale, un batterio commensale intestinale, nella diminuzione dei livelli plasmatici di idrogeno solforato, una tossina che influenza la funzione cardiovascolare. In quanto anaerobio rigoroso, E. rectale promuove la salute intestinale dell’ospite producendo butirrato e altri acidi grassi a catena corta da fibre non digeribili, e una ridotta abbondanza di questa specie è stata osservata in soggetti con malattia infiammatoria intestinale e cancro del colon-retto, rispetto ai controlli sani. Come ll’idrogeno solforato interferisce con il sistema nervoso, le funzioni cardiovascolari, i processi infiammatori, l’apparato gastrointestinale e il sistema renale. I risultati rivelano, quindi, i potenziali effetti benefici di E. rectale.

È stato inoltre osservato che una maggiore biosintesi microbica di adenosilcobalamina (coenzima B12) è associata a una riduzione dei livelli plasmatici di 5-idrossitriptofolo, una tossina uremica correlata al morbo di Parkinson. 

Collegamento tra dieta e microbiota nel controllo dei metaboliti

Successivamente, il gruppo di ricerca ha effettuato anche un’analisi di mediazione per indagare i collegamenti tra dieta, microbiota e metaboliti. La maggior parte dei collegamenti identificati erano relativi all’impatto del caffè e dell’alcol sulla funzionalità del metabolismo microbico.

In particolare, il caffè contiene vari composti fenolici che possono essere convertiti in acido ippurico dalla microflora del colon. L’acido ippurico è un’acilglicina associata a fenilchetonuria, acidemia propionica e tirosinemia. 

È stato inoltre osservato che l’acido ippurico può mediare l’impatto del consumo di caffè sull’abbondanza di Methanobrevibacter smithii. Invece, l’acido ulupinico, che è comune nelle bevande alcoliche, può mediare l’impatto del consumo di birra sul Clostridium metilpentosum.

Tra gli effetti della dieta sui metaboliti attraverso il microbiota, un altro esempio interessante è quello di una specie di Ruminococcus che codifica per un’ATPasi responsabile del trasporto transmembrana di vari substrati. I batteri della specie Ruminococcus hanno dimostrato di mediare l’effetto del consumo di frutta sui livelli plasmatici di urolitina B, un metabolita del microbiota intestinale che protegge dall’ischemia miocardica e dal danno da riperfusione, attraverso la via di segnalazione p62/Keap1/Nrf2.

Prese insieme, queste informazioni forniscono potenziali basi meccanicistiche per la relazione dieta‒metabolita e dieta‒microbiota.

Conclusioni 

I risultati dello studio mostrano che la dieta e il microbiota intestinale giocano un ruolo predominante, rispetto alla genetica, nella spiegazione della variabilità interindividuale del metaboloma plasmatico. 

In futuro, una caratterizzazione ancor più approfondita dei fattori che spiegano questa variabilità potrà aiutare a progettare approcci per modulare la dieta o agire sul microbiota intestinale, con l’obiettivo di modellare un metaboloma sano.