Durante gli IBSDAYS, che si sono tenuti a Bologna, Microbioma.it ha intervista Carmelo Scarpignato (Università della Calabria, United Campus of Malta) per capire in che modo la ricercar sul microbiota sta cambiato la gestione dei pazienti con sindrome dell’intestino irritabile.
Qual è il ruolo del microbiota intestinale nella fisiopatologia dell’IBS?
Le evidenze scientifiche accumulate negli ultimi anni indicano che le alterazioni del microbiota intestinale non rappresentano una semplice associazione con la sindrome dell’intestino irritabile (IBS), ma contribuiscono direttamente alla comparsa dei sintomi in una quota significativa di pazienti. Rispetto ai soggetti sani, i pazienti con IBS presentano frequentemente una condizione di disbiosi, caratterizzata da una ridotta diversità microbica, dalla diminuzione di batteri commensali con effetti benefici e dall’aumento di microrganismi potenzialmente patogeni.
Queste alterazioni possono influenzare la funzione gastrointestinale attraverso molteplici meccanismi, tra cui l’aumento della permeabilità intestinale, l’attivazione della risposta immunitaria della mucosa, le modificazioni del metabolismo degli acidi biliari e la produzione di metaboliti bioattivi in grado di modulare la motilità intestinale e la sensibilità viscerale. La disbiosi è inoltre implicata nelle alterazioni dell’asse intestino-cervello, contribuendo sia alla comparsa sia alla persistenza della sintomatologia.
Un sottogruppo di pazienti con IBS, in particolare quelli con predominanza della diarrea (IBS-D), può inoltre presentare una proliferazione batterica del piccolo intestino (Small Intestinal Bacterial Overgrowth, SIBO), una condizione caratterizzata da un’eccessiva concentrazione e/o da un’anomala distribuzione dei batteri nel tenue. La SIBO favorisce la fermentazione batterica con conseguente aumento della produzione di gas, distensione del lume intestinale, dolore addominale, meteorismo e alterazioni dell’alvo.
Sebbene i rapporti di causalità non siano ancora completamente chiariti, le evidenze disponibili suggeriscono che sia la disbiosi sia la SIBO possano contribuire allo sviluppo dei sintomi almeno in una parte dei pazienti con IBS. Ciò fornisce un solido razionale biologico per gli interventi terapeutici mirati al microbiota, quali la dieta, gli antibiotici ad azione intestinale, i probiotici, i postbiotici e, in casi selezionati, il trapianto di microbiota fecale (FMT).
Quali sono i vantaggi e i limiti dei breath test nella diagnosi della SIBO nei pazienti con sintomi e fattori di rischio?
La SIBO è una condizione clinica caratterizzata da malassorbimento e/o sintomi correlati all’eccessiva produzione di gas intestinali. Il concetto fondamentale è che i batteri colonizzano in modo anomalo il piccolo intestino, dove fermentano i carboidrati prima che possano essere assorbiti. Questa fermentazione precoce ed eccessiva determina un aumento della produzione di gas e una riduzione dell’assorbimento dei nutrienti, causando meteorismo, distensione addominale, flatulenza e alterazioni dell’alvo.
È importante sottolineare che la SIBO non dipende esclusivamente dalla quantità di batteri presenti. Sebbene una concentrazione superiore a 10³ UFC/mL nell’aspirato duodenale rappresenti il criterio microbiologico comunemente accettato per la diagnosi, le conseguenze cliniche sembrano dipendere in larga misura anche dalla qualità del microbiota. Quando la proliferazione è costituita prevalentemente da batteri di origine oro-faringea, la permeabilità intestinale rimane sostanzialmente normale; viceversa, la colonizzazione da parte di batteri tipici del colon si associa a un significativo aumento della permeabilità intestinale, evento che può rappresentare il primum movens di una cascata di alterazioni fisiopatologiche responsabili della comparsa dei sintomi. In altre parole, nella SIBO la composizione qualitativa del microbiota può essere altrettanto importante quanto la sua quantità.
L’aspirato duodenale con esame colturale rappresenta tuttora il gold standard diagnostico, ma la sua invasività, il costo elevato e le difficoltà di standardizzazione ne limitano l’impiego nella pratica clinica. Per questo motivo i breath test sono diventati gli strumenti diagnostici più utilizzati, con il test al glucosio che, nella maggior parte degli studi, ha dimostrato una sensibilità e un’accuratezza diagnostica superiori rispetto al test al lattulosio.
Recenti studi hanno inoltre evidenziato che l’IBS non è associata a un unico profilo di disbiosi. Ecosistemi microbici differenti si correlano a fenotipi clinici diversi: nei pazienti con IBS a predominanza di diarrea prevalgono generalmente i microrganismi produttori di idrogeno e idrogeno solforato, mentre nell’IBS con stipsi predominano gli archea metanogenici, responsabili della produzione di metano. Ne consegue che la composizione del microbiota e la sua attività metabolica, più ancora della semplice carica batterica, rappresentano determinanti fondamentali dell’espressione clinica della malattia.
Rispetto all’aspirato duodenale con coltura, i breath test presentano una minore accuratezza diagnostica e non consentono, da soli, di confermare con certezza la presenza di SIBO. Tuttavia, quando vengono eseguiti e interpretati correttamente, un risultato positivo costituisce un importante fattore predittivo della risposta alla rifaximina. Nei pazienti con IBS e breath test positivo, infatti, la rifaximina determina un miglioramento globale dei sintomi fino a circa il 70% dei casi, mentre nei pazienti con IBS non selezionati il beneficio terapeutico è significativamente inferiore, attestandosi intorno al 10%.
In pratica, il principale valore clinico dei breath test non risiede tanto nella loro capacità di confermare la diagnosi di SIBO, quanto nella loro utilità come biomarcatori predittivi di risposta alla terapia con rifaximina.
Modulare il microbiota intestinale nella gestione dell’IBS: a che punto siamo?
La manipolazione del microbiota intestinale nella sindrome dell’intestino irritabile (IBS) può essere considerata come una gerarchia di interventi, che spaziano dalla semplice modulazione dell’ecosistema microbico fino alla sua completa sostituzione mediante trapianto di microbiota fecale (FMT). Questi approcci comprendono: 1) la modulazione ecologica mediante la dieta; 2) la modulazione funzionale con antibiotici non assorbibili, in particolare la rifaximina; 3) la supplementazione con probiotici; 4) la somministrazione di prodotti derivati dal microbiota (postbiotici); e 5) la sostituzione dell’intero ecosistema microbico mediante FMT.
Cosa possiamo dire sulla dieta?
La dieta rappresenta l’intervento più fisiologico, più sicuro e probabilmente anche il più rapido per modulare il microbiota intestinale. Tra gli approcci più studiati figurano l’aumento dell’apporto di fibre solubili, la riduzione degli alimenti ultraprocessati, la dieta mediterranea e la dieta a basso contenuto di FODMAP. L’effetto principale della dieta non consiste nel modificare direttamente la composizione batterica, bensì nel cambiare la disponibilità dei substrati metabolici, influenzando il metabolismo microbico, la produzione di acidi grassi a corta catena (SCFA), la fermentazione, la produzione di gas e il metabolismo degli acidi biliari. Si tratta quindi di una modulazione ecologica dell’ecosistema intestinale piuttosto che di una sostituzione delle popolazioni batteriche.
Qual è il ruolo degli antibiotici non assorbibili?
La disponibilità di antibiotici ad azione intestinale ha reso possibile il trattamento della disbiosi limitando gran parte degli effetti indesiderati tipici della terapia antibiotica sistemica. Fra questi, la rifaximina occupa una posizione peculiare. Pur essendo un antibiotico, determina soltanto modeste modificazioni della composizione complessiva del microbiota intestinale. Studi sperimentali e clinici hanno infatti dimostrato che la rifaximina si comporta come un agente eubiotico, in grado di modulare l’attività metabolica e funzionale del microbiota senza alterarne profondamente l’equilibrio ecologico. A ciò si aggiungono proprietà antinfiammatorie indipendenti dall’attività antibatterica.
Una meta-analisi ha confermato l’efficacia della rifaximina nell’eradicazione della SIBO in diverse condizioni cliniche, compresa l’IBS. Grazie al favorevole profilo di sicurezza e al minimo assorbimento sistemico, essa rappresenta un’importante opzione terapeutica nei pazienti selezionati con IBS, nei quali induce un miglioramento sintomatologico che spesso persiste anche dopo la sospensione del trattamento.
Sebbene le principali linee guida, comprese le più recenti Linee Guida Italiane, ne raccomandino l’impiego nei pazienti con IBS senza stipsi, esiste un razionale fisiopatologico convincente anche per il suo utilizzo in sottogruppi selezionati di pazienti con IBS-C, in particolare in presenza di eccessiva produzione di metano e rallentato transito colico.
E per quanto riguarda i probiotici?
I probiotici rappresentano un ulteriore approccio terapeutico orientato al microbiota. Definiti come microrganismi vivi che, somministrati in quantità adeguate, apportano un beneficio alla salute dell’ospite, possono migliorare i sintomi attraverso diversi meccanismi: ripristino dell’equilibrio microbico, rafforzamento della barriera intestinale, modulazione della risposta immunitaria della mucosa e regolazione della comunicazione lungo l’asse intestino-cervello. L’efficacia dei probiotici è tuttavia ceppo-specifica, e ciò spiega l’eterogeneità dei risultati osservati negli studi clinici. Alcune preparazioni hanno dimostrato effetti favorevoli sul dolore addominale, sul meteorismo e sulla sintomatologia globale dell’IBS.
Una meta-analisi che ha confrontato i probiotici con i trattamenti farmacologici ha persino evidenziato una maggiore efficacia di alcune formulazioni probiotiche nel miglioramento globale dei sintomi e nella riduzione del dolore addominale. Tuttavia, un’analisi basata sui singoli ceppi ha dimostrato che soltanto quattro probiotici hanno prodotto una riduzione significativa del dolore: Bacillus coagulans MTCC5260, Lactiplantibacillus plantarum 299v, Saccharomyces boulardii CNCM I-745 e Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856.
Le raccomandazioni delle linee guida internazionali rimangono discordanti. Mentre la British Society of Gastroenterology, la World Gastroenterology Organisation e le recenti Linee Guida Italiane considerano i probiotici una possibile opzione terapeutica, pur con raccomandazioni deboli e un basso livello di evidenza, l’American College of Gastroenterology e l’American Gastroenterological Association non ne raccomandano attualmente l’impiego routinario, ritenendo ancora insufficienti e troppo eterogenee le prove disponibili.
I postbiotici rappresentano davvero una nuova frontiera?
Negli ultimi anni è cresciuto l’interesse verso i postbiotici, sulla base dell’osservazione che il ripristino della produzione di acidi grassi a corta catena (SCFA), in particolare del butirrato, si associa a un miglioramento della sintomatologia dell’IBS. Ciò appare particolarmente rilevante nei pazienti con IBS-D, nei quali è frequente una riduzione dei batteri produttori di SCFA. Fra i diversi postbiotici studiati, il butirrato e i suoi sali, soprattutto il butirrato di sodio, sono quelli che hanno ricevuto le maggiori conferme sperimentali e cliniche grazie alla loro capacità di rafforzare la barriera epiteliale, modulare la risposta immunitaria mucosale, ridurre l’infiammazione intestinale e attenuare l’ipersensibilità viscerale.
Una recentissima meta-analisi ha dimostrato che i postbiotici riducono significativamente il dolore addominale e la gravità complessiva dell’IBS, mantenendo un profilo di sicurezza sovrapponibile a quello del placebo. Nonostante il loro potenziale terapeutico sia stato riconosciuto dall’International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP), le principali linee guida internazionali non ne raccomandano ancora l’impiego nella pratica clinica.
Infine, il trapianto di microbiota…
Il trapianto di microbiota fecale rappresenta la strategia più radicale di manipolazione del microbiota, poiché mira a ripristinare l’omeostasi intestinale mediante il trasferimento del microbiota fecale di un donatore sano. Sviluppato inizialmente per il trattamento dell’infezione ricorrente da Clostridioides difficile, l’FMT è stato successivamente valutato anche nell’IBS. I risultati degli studi randomizzati controllati sono tuttavia molto eterogenei, variando dall’assenza di efficacia fino a miglioramenti sintomatologici importanti e duraturi.
La più recente meta-analisi conclude che il FMT può determinare un miglioramento dei sintomi a 12 settimane rispetto al placebo, ma il livello di certezza delle prove rimane basso a causa dell’elevata eterogeneità degli studi, dovuta alle differenze nei criteri diagnostici, nella selezione dei donatori, nelle modalità di preparazione e somministrazione del materiale fecale e nei protocolli terapeutici. Le analisi per sottogruppi suggeriscono risultati migliori quando il FMT viene somministrato in un’unica dose e nei pazienti diagnosticati secondo i criteri di Roma IV.
In futuro, l’identificazione dei predittori di risposta e la standardizzazione delle procedure potrebbero migliorare significativamente la riproducibilità dei risultati.
Se volessimo tirare delle conclusioni su questo punto?
Le terapie mirate al microbiota possiedono oggi un solido razionale biologico nel trattamento dell’IBS e degli altri disturbi dell’interazione intestino-cervello. Esse agiscono a differenti livelli, dalla semplice modulazione ecologica fino alla completa sostituzione dell’ecosistema microbico. L’evoluzione più interessante della ricerca, tuttavia, è il progressivo passaggio da una visione centrata sulla composizione tassonomica del microbiota a un approccio focalizzato sul ripristino delle sue funzioni metaboliche. In altre parole, il successo terapeutico dipenderà sempre meno da quali microrganismi popolano l’intestino e sempre più da che cosa fanno.
Come vede tra dieci anni le applicazioni cliniche delle conoscenze sul microbiota nell’IBS?
Nel prossimo decennio la ricerca sul microbiota intestinale nell’IBS è destinata a evolvere da una fase prevalentemente descrittiva, incentrata sulla caratterizzazione della disbiosi, verso una vera medicina di precisione basata sul microbiota. L’attenzione non sarà più rivolta esclusivamente all’identificazione delle alterazioni nella composizione tassonomica del microbiota, ma soprattutto alla comprensione delle sue funzioni biologiche. A questo scopo, la metagenomica sarà sempre più integrata con altre tecnologie omics – quali metabolomica, trascrittomica, proteomica e immunoprofilazione dell’ospite – al fine di identificare firme microbiche e biomarcatori funzionali capaci di predire la risposta ai diversi trattamenti.
Questo approccio consentirà una caratterizzazione molto più precisa dell’IBS, identificando sottogruppi di pazienti accomunati da specifici meccanismi fisiopatologici, quali alterazioni del metabolismo degli acidi biliari, eccessiva produzione di metano, disbiosi post-infettiva, compromissione della barriera intestinale o disfunzioni dell’asse intestino-cervello. Di conseguenza, anche le strategie terapeutiche diventeranno progressivamente più personalizzate. Gli interventi diretti sul microbiota – dieta, rifaximina, probiotici, postbiotici e, in casi selezionati, trapianto di microbiota fecale – saranno sempre più scelti sulla base delle caratteristiche biologiche del singolo paziente piuttosto che esclusivamente sul sottotipo clinico di IBS.
È inoltre prevedibile che assisteremo allo sviluppo di nuove generazioni di terapie microbiota-dirette. Oltre ai probiotici tradizionali, verranno probabilmente introdotti probiotici di nuova generazione, batteri ingegnerizzati, consorzi microbici definiti, metaboliti microbici selezionati e altre strategie finalizzate non tanto a modificare la composizione del microbiota quanto a ripristinarne specifiche funzioni metaboliche.
In definitiva, è verosimile che smetteremo di considerare l’IBS come un’unica entità clinica. Al contrario, la sindrome verrà suddivisa in differenti sottogruppi biologicamente definiti, ciascuno caratterizzato da specifici meccanismi patogenetici e, di conseguenza, da approcci terapeutici mirati e personalizzati. In altre parole, il futuro non consisterà semplicemente nel “modificare il microbiota”, ma nel comprenderne il funzionamento e nel correggerne selettivamente le alterazioni responsabili della malattia. Passeremo così dalla medicina del microbiota alla medicina di precisione basata sul microbiota, in cui il trattamento sarà costruito sulle caratteristiche biologiche del singolo paziente.
