Le infezioni causate da patogeni Gram-negativi come Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae vengono solitamente trattate con antibiotici ad ampio spettro, che alterano il microbiota intestinale, rendendo i pazienti più suscettibili a infezioni secondarie.
Di recente, un gruppo di ricercatori ha sviluppato un nuovo antibiotico specifico per i batteri Gram-negativi che non ha effetti sui microbi intestinali benefici.
I risultati, pubblicati su Nature, potrebbero quindi favorire lo sviluppo di antibiotici che uccidono i batteri nocivi preservando al contempo il microbiota intestinale.
Considerando il problema dell’antibiotico resistenza, queste evidenze rappresentano un possibile sviluppo di nuove terapie.
Disbiosi da antibiotici
«È sempre maggiore la consapevolezza che gli antibiotici che combattono le infezioni e, in alcuni casi, ci salvano la vita, uccidono anche i batteri intestinali “buoni”», afferma l’autore senior dello studio Paul Hergenrother della University of Illinois Urbana-Champaign. «Abbiamo quindi cominciato a pensare a una nuova generazione di antibiotici in grado di uccidere i batteri patogeni ma non quelli benefici».
La maggior parte degli antibiotici clinicamente approvati ha come bersaglio solo i batteri Gram-positivi oppure anche quelli Gram-negativi. Studi precedenti hanno dimostrato che gli antibiotici ad ampio spettro alterano il microbiota intestinale, aumentando il rischio di sviluppare altre infezioni come quella da Clostridioides difficile.
Paul Hergenrother e il suo team si sono quindi concentrati su farmaci noti per inibire un sistema di trasporto dei batteri Gram-negativi che è responsabile della localizzazione e del funzionamento di specifiche proteine.
Questi farmaci, sviluppati dalla società farmaceutica AstraZeneca, erano stati identificati come potenziali trattamenti contro i batteri Gram-negativi, ma i risultati ottenuti in laboratorio non erano stati confermati in vivo.
Combattere i patogeni
I ricercatori hanno modificato questi farmaci cambiando i loro “scaffold”, per poi valutare la loro efficacia nell’uccidere i batteri Gram-negativi e Gram-positivi in vitro.
Uno di questi composti ha preso di mira selettivamente alcuni ceppi di patogeni Gram-negativi, tra cui Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae ed Enterobacter cloacae.
Il composto, denominato lolamicina, inibisce il pathway responsabile del trasporto delle lipoproteine alla membrana esterna nei batteri Gram-negativi.
A dosi elevate, la lolamicina si è dimostrata efficace contro oltre 130 isolati clinici multifarmaco-resistenti di E. coli, K. pneumoniae ed E. cloacae.
Il farmaco non ha invece avuto alcun effetto sui batteri Gram-positivi. I ricercatori hanno inoltre scoperto che, quando trattati con lolamicina, la maggior parte dei topi con polmonite o infezioni del flusso sanguigno sopravvivevano.
Preservare il microbiota
Successivamente, il team ha deciso di studiare gli effetti della lolamicina sul microbiota intestinale. «Grazie alla loro somiglianza, il microbiota del topo è un modello prezioso per studiare le infezioni umane», afferma l’autrice principale dello studio Kristen Muñoz. «Diversi studi hanno infatti dimostrato che gli antibiotici che causano disbiosi intestinale nei topi hanno effetti simili negli esseri umani».
Dai dati ottenuti è emerso che il trattamento dei topi con antibiotici standard come amoxicillina e clindamicina è in grado di alterare la composizione del microbiota intestinale, riducendo l’abbondanza di diversi microbi benefici. Al contrario, la lolamicina non causa cambiamenti drastici nella composizione del microbiota.
Conclusioni
I risultati suggeriscono dunque che è possibile sviluppare antibiotici che uccidono selettivamente i microbi patogeni risparmiando i batteri intestinali benefici. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per testare la lolamicina e composti simili contro una gamma più ampia di ceppi batterici e per valutare la rapidità con cui i microbi possono diventare resistenti ai farmaci.
