Vaccino anti Rotavirus: modulare il microbiota per aumentarne l’efficacia

Immagine del rotavirus: il vaccino è influenzato dal microbiota

• Antibiotici e vaccino anti-rotavirus
• Lo studio clinico randomizzato
• Conclusioni

Stato dell’arte
I vaccini anti-rotavirus presentano minore efficacia nei Paesi poveri o in via di sviluppo sebbene non ne siano ancora state individuate le ragioni. Un differente microbiota intestinale potrebbe essere una di queste.

Cosa aggiunge questa ricerca
Il titolo anticorpale totale delle IgA anti-RV non è influenzato dalla somministrazione antibiotica mentre la composizione batterica è risultata correlata a un rafforzamento o a un decremento dell’efficacia vaccinale.

Conclusioni
Nonostante non sia stato possibile incrementare l’immunogenicità applicando questo schema di intervento, lo studio suggerisce ulteriori alternative per la modulazione del microbioma al fine di ottenere una maggiore efficacia vaccinale.

Modulando la componente batterica intestinale con antibiotici a diverso spettro d’azione nel tentativo di incrementare l’efficacia del vaccino anti-rotavirus (RVV), il titolo anticorpale totale delle IgA anti-RV non è influenzato dall’intervento, ma la composizione batterica è di fatto correlata a un rafforzamento o a un decremento dell’efficacia vaccinale.

È quanto dimostra lo studio coordinato da Vanessa C. Harris (University of Amsterdam), di recente pubblicato su Cell Host & Microbe.

Il rotavirus (RV) è una delle principali cause di gastroenteriti severe nei bambini sotto i 5 anni nei paesi poveri o in via di sviluppo nonostante siano disponibili numerosi vaccini anti-rotavirus (RVV).

Questi vaccini infatti risultano efficaci solo nei paesi sviluppati o “occidentali” mentre risultano pressoché inutili ad esempio in stati asiatici o sub-sahariani.

Le ragioni di questa differenza di efficacia sono ad oggi ancora poco chiare andando ad includere ad esempio un diverso livello di anticorpi nel latte materno, la co-somministrazione di altre vaccinazioni o l’espressione peculiare di alcuni gruppi di antigeni.

Recentemente l’attenzione si è concentrata anche su una possibile alterazione della componente batterica intestinale considerando il suo coinvolgimento in diverse patogenesi correlate a virus enterici, la sua capacità di regolare la risposta immunitaria intestinale e di veicolare in parte la secrezione di IgA, fattori importanti nell’immunità da RV.

Dati ottenuti da studi clinici inoltre supportano un legame diretto tra composizione del microbioma e risposta immunitaria a RVV dipendente anche dalla localizzazione regionale. Si è visto infatti come nella popolazione infantile asiatica i Gammaproteobacteria siano associati a un incremento nella risposta IgA anti-RV mentre nella popolazione sub-sahariana un’abbondanza di Bacteroidetes comporti una ridotta immunogenicità.

Considerando perciò la mancanza di una soluzione definitiva, l’alta variabilità di risposta dovuta a numerose cause e l’elevato tasso di infezioni da rotavirus che ancora oggi colpiscono pesantemente i paesi più poveri, è quanto mai necessario individuare la strategia più opportuna nell’incrementare l’efficacia vaccinale anche in quelle realtà.

Lo studio clinico randomizzato

A tal proposito, i ricercatori hanno condotto uno studio clinico randomizzato includendo un totale di 66 adulti sani andandone a trattare 23 con antibiotici ad ampio spettro (vancomicina, ciprofloxacina e metronidazolo), 21 con antibiotico a spettro ridotto (vancomicina) mentre ai restanti 22 non è stato somministrato alcun farmaco (gruppo di controllo).

36 ore dopo il termine del trattamento antibiotico, durato complessivamente 7 giorni, tutti i soggetti inclusi sono stati vaccinati con i vaccini Rotarix, Pneumo23 e con l’antitetanica.

Durante lo studio sono stati collezionati campioni fecali prima della somministrazione antibiotica e della vaccinazione e dopo 7 giorni da quest’ultima per le analisi batteriche e di perdita di RV.

Al materiale fecale è stato aggiunto quello ematico prelevato rispettivamente prima del trattamento antibiotico e della vaccinazione e a 7,14 e 28 giorni dopo la somministrazione dei vaccini.

Di seguito i principali risultati.

Gli antibiotici non alterano il titolo anticorpale totale delle IgA

Il titolo assoluto o “titolo geometrico medio” (GMT) delle IgA non ha dimostrato alterazioni significative né in relazione al tempo né al braccio di intervento infatti:

  • Il GMT delle IgA anti-RV nella pre-vaccinazione, cioè alla baseline, si è dimostrato elevato in tutti i gruppi e non ha presentato grosse differenze con il gruppo di controllo
  • Confrontando i campioni raccolti dai vari gruppi a diverse tempistiche si è registrato un andamento parallelo

La vancomicina incrementa l’immunogenicità da RVV a 7 giorni

Considerando gli alti valori di IgA anti-RV di partenza e la siero positività a RV di tutti i soggetti, i ricercatori hanno condotto analisi per valutare le eventuali differenze di risposta immunitaria secondaria o di incremento di IgA in seguito a vaccinazione definita come l’aumento di >/=2 volte del titolo anti-RV a 7 giorni dal vaccino tra i gruppi in trattamento e quello di controllo.

  • L’incremento delle IgA anti-RV si è verificato in particolar modo nel gruppo trattato solo con vancomicina
  • Nessuna differenza significativa in termini di immunogenicità è emersa tra il gruppo di controllo e quello trattatao con antibiotici ad ampio spettro

Gli antibiotici incrementano il rilascio fecale di RV

Rispetto ai controlli si è registrato un incremento di presenza di RV a livello fecale sia nel gruppo trattato con antibiotici ad ampio spettro che in quello a spettro ristretto.

Gli antibiotici alterano rapidamente la diversità batterica

Le analisi del microbiota fecale si sono dunque concentrate sulla diversità batterica dapprima in termini di alpha e successivamente di beta-diversity.

  • Nessuna differenza media di alpha diversity è stata registrata tra i gruppi prima del trattamento antibiotico
  • Il gruppo di controllo ha presentato un’alpha diversity stabile durante tutto lo studio
  • Entrambi i gruppi in trattamento hanno registrato un decremento sia di ricchezza batterica che in base all’indice di Shannon al giorno della vaccinazione, situazione parzialmente risolta dopo 7 giorni con valori in linea a quelli registrati nel pre-trattamento
  • La ricchezza media dei campioni al giorno 7 è risultata leggermente inferiore nel gruppo trattato con antibiotici ad ampio spettro rispetto alla controparte ma simile a quella dei controlli
  • Nessuna differenza di composizione batterica tra i gruppi è emersa al baseline, situazione destabilizzata dall’intervento antibiotico che ha comportato significative modificazioni a livello di comunità
  • Attraverso l’analisi UniFrac pesata e non pesata è stato dimostrato che la beta diversity è associata a un potenziamento del RVV a 7 giorni

Gli antibiotici ad ampio spettro impattano sul microbioma in maniera diversa da quelli a spettro ristretto

È stata dunque valutata la composizione batterica in base al tipo di intervento e in diversi momenti dello studio. Tra i risultati principali troviamo:

  • L’abbondanza di Elusimicrobia, Lentisphaerae, Spirochaetes, Synergistetes e Tenericutes si è dimostrata analoga in tutti i campioni analizzati e indipendentemente dalle tempistiche di raccolta
  • A livello di phylum, entrambi i gruppi di intervento hanno presentato una riduzione significativa di Bacteroidetes al giorno della vaccinazione
  • Solamente il gruppo trattato con vancomicina ha presentato un decremento di Firmicutes al giorno della vaccinazione e un parallelo incremento di Proteobacteria e Fusobacteria, questi ultimi elevati anche al giorno 7
  • Mentre dopo 7 giorni dalla vaccinazione i valori di Bacteroidetes e Firmicutes per il gruppo trattato con vancomicina sono ritornati nella norma, il gruppo con antibiotico ad ampio spettro presentava ancora bassi livelli di Bacteroidetes e alti di Firmicutes
  • I soli batteri a distinguere il gruppo trattato con vancomicina da quello di controllo e con antibiotico ad ampio spettro sono appartenenti al phylum Proteobacteria

La presenza o meno di certi taxa determina l’efficacia di RVV e il grado di eliminazione virale per via fecale

Da ultimo, i ricercatori hanno cercato di individuare quali siano nello specifico i taxa a promuovere l’azione di RVV o a decrementarne l’efficacia indipendentemente dal tipo di intervento antibiotico.

  • L’abbondanza di Cloacibacillus everynsis della famiglia Synergistaceae e i Proteobacteria del genere Escherichia/Shigella è risultata correlata a nessuna perdita di RV al giorno della vaccinazione
  • A 7 giorni membri della famiglia Prevotellaceae sono risultati maggiormente espressi nei soggetti ad alta risposta vaccinale ma anche associati a un’elevata perdita di RV fecale

In conclusione possiamo dunque affermare che:

  • I diversi trattamenti antibiotici non alterano il profilo complessivo delle IgA anti-RV nonostante la vancomicina, antibiotico a spettro ristretto, incrementi leggermente l’espressione IgA anti-RV a 7 giorni dalla vaccinazione e il rilascio di RV per via fecale
  • Entrambi i tipi di antibiotici alterano la struttura della comunità batterica andando in generale a ridurre i Bacteroidetes anche se solo vancomicina è in grado di regolare l’espressione di Firmicutes e Proteobacteria
  • Diversi taxa batterici sono risultati correlati alla deplezione o al potenziamento della risposta vaccinale

Nonostante questo studio per problematiche etiche sia stato condotto su soggetti adulti e non su bambini, principali bersagli delle infezioni da rotavirus, e non abbia confermato a pieno l’ipotesi di partenza basata sulla possibilità di modulare il microbiota per potenziare l’immunogenicità, offre importanti spunti per future ricerche.

A detta degli stessi autori infatti, sarà interessante approfondire l’opzione di utilizzare i taxa qui individuati come potenziatori della risposta da RVV come probiotici mirati o studiare eventuali metaboliti in grado di veicolare la suscettibilità e la stabilità vaccinale.

Numerose sono perciò ancora le strade da percorrere al fine di trovare una strategia che sia in grado di incrementare l’efficacia dei vaccini anti-RVV anche nei paesi più poveri e ancora oggi più colpiti.