Un team di ricerca di New York ha scoperto livelli elevati di tre metaboliti tossici, prodotti dai batteri intestinali, nel liquido cerebrospinale e nei campioni di plasma di pazienti con sclerosi multipla. 

I risultati della ricerca, pubblicata sulla rivista Brain, permetteranno di migliorare le conoscenze sull’influenza che il microbiota intestinale potrebbe avere sul decorso delle malattie neurologiche.

Intestino e cervello e intestino, una relazione complicata

Diversi studi condotti negli ultimi anni hanno riscontrato che uno squilibrio nel microbiota intestinale può essere alla base di una serie di disturbi neurologici e psichiatrici, ma i meccanismi attraverso i quali questo avviene sono ancora poco chiari. 

Le linee di indagine si sono concentrate sul rilevamento e la caratterizzazione delle tossine batteriche con la capacità di entrare nel flusso sanguigno e raggiungere il parenchima cerebrale, oppure sulla capacità di alcuni batteri intestinali di promuovere vie metaboliche che portano alla produzione di sostanze benefiche per il sistema nervoso e per l’organismo. 

In questo nuovo studio sono state confermate entrambe le ipotesi, poiché l’equilibrio alterato tra batteri con effetti benefici e dannosi, come rilevato nella coorte di pazienti, sembra causare non solo l’esaurimento dei metaboliti neuroprotettivi, ma anche il potenziale accumulo di composti neurotossici. 

Lo stesso gruppo di ricerca newyorchese, in precedenza, aveva dimostrato che i pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) trattati con dimetilfumarato (DMF) presentano un’importante deplezione del microbiota intestinale, suggerendo che lo studio della composizione dei campioni di plasma e liquido cerebrospinale (CSF) di questi pazienti potesse aiutare a identificare i metaboliti di origine microbica.

Metaboliti neurotossici prodotti nel microbiota intestinale

In questo nuovo studio, il team di ricerca statunitense ha utilizzato campioni di sangue e liquido cerebrospinale, prelevati da pazienti volontari, per identificare i metaboliti neurotossici in grado di generare un danno assonale. 

Nel dettaglio, i ricercatori hanno implementato un’analisi metabolomica dei campioni, insieme allo screening della neurotossicità funzionale, in neuroni in coltura e al follow-up clinico e MRI (risonanza magnetica) dei pazienti con sclerosi multipla. 

I campioni sono stati prelevati dai pazienti prima e dopo il trattamento con la terapia a base di dimetilfumarato (DMF), un farmaco efficace per il trattamento della sclerosi multipla e conosciuto per avere un profondo effetto sul rimodellamento del microbiota intestinale dei pazienti con sclerosi multipla. 

L’analisi dei dati ha permesso di identificare gruppi di metaboliti, presenti nei campioni di plasma e liquido cerebrospinale, la cui abbondanza era correlata al potenziale neurotossico del liquido cerebrospinale. 

In particolare, è stato possibile osservare quantità elevate di tre metaboliti tossici nei pazienti con sclerosi multipla non trattati con DMF, che apparivano ridotti in seguito al trattamento con DMF. 

Si tratta di metaboliti del gruppo fenolo e indolo di origine batterica, come p-cresol solfato, indossilsolfato e N-fenil-acetil-glutammina, potenzialmente neurotossici.

Inoltre, è stato osservato che l’esposizione cronica di neuroni in coltura ai metaboliti neurotossici rilevati ha alterato la loro frequenza di scarica e indotto un danno assonale, indipendente dalla disfunzione mitocondriale e dallo stress ossidativo, identificando così un nuovo percorso di neurotossicità. 

Il follow-up dei pazienti ha, inoltre, permesso di confermare che i livelli dei metaboliti di origine batterica identificati erano inversamente correlati alle misurazioni MRI del volume corticale e direttamente correlati ai livelli della catena leggera del neurofilamento, un biomarcatore di neurodegenerazione. 

Conclusioni

I dati ottenuti da questo studio suggeriscono, quindi, che i derivati ​​​​del fenolo e dell’indolo, dal catabolismo del triptofano e della fenilalanina, sono metaboliti di derivazione microbica in grado di mediare la comunicazione intestino-cervello e di indurre neurotossicità nella sclerosi multipla.