Polisaccaridi del ginseng aumentano l’efficacia degli immunoterapici modulando il microbiota

Uno studio recente individua nei polisaccaridi del Ginseng la possibilità di migliorare la risposta all'immunoterapia contro il carcinoma polmonare, se somministrati in associazione all'immunoterapia PD-1.
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Polisaccaridi del ginseng aumentano l’efficacia degli immunoterapici modulando il microbiota

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Stato dell’arte
Il microbiota intestinale gioca un ruolo fondamentale nel modulare le attività del sistema immunitario ed è stato evidenziato, in studi preclinici e in modelli murini, che può influenzare l’efficacia della terapia antitumorale rivolta contro i pathway di CTLA-4 e PD-1/PD-L1. La risposta all’immunoterapia anti PD-1 in pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC, Non-Small Cell Lung Carcinoma) si stima sia minore del 25%.

Cosa aggiunge questa ricerca
Questa ricerca valuta per la prima volta il ruolo dei polisaccaridi del Ginseng (GPs, Ginseng Polysaccharides), somministrati in associazione all’immunoterapia anti-PD-1, in modelli murini con carcinoma polmonare di Lewis e viene investigato il loro effetto sulla modulazione della composizione del microbiota intestinale, in relaziona alla risposta antitumorale.

Conclusioni
I polisaccaridi del Ginseng sono molecole immunomodulatrici che, attraverso la loro influenza sul microbiota intestinale, se somministrati in associazione all’immunoterapia PD-1, sono in grado di migliorare la risposta alla terapia e, quindi, la sopravvivenza.

I polisaccaridi contenuti nel Ginseng sono in grado di potenziare l’azione antitumorale dell’immunoterapia anti-PD-1 attraverso la promozione dell’attività delle cellule CD8+ e la riduzione del numero e delle funzioni delle cellule Treg. Lo rivela uno studio su modelli murini di carcinoma di Lewis pubblicato sul British Medical Journal

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Il carcinoma polmonare è la patologia oncologica con le più alte mortalità e morbidità al mondo. Circa l’80-85% dei carcinomi al polmone possono essere classificati come carcinomi non a piccole cellule (NSCLC, Non-Small Cell Lung Carcinoma) per il trattamento dei quali, e della condizione metastatica, le molecole PD-1 e PD-L1 sono i principali target

A questo proposito, moltissimi studi si sono focalizzati sull’individuazione di nuovi inibitori del pathway PDE-1/PD-L1 sia a livello farmacologico sia con l’immunoterapia.

Negli ultimi anni lo studio del microbiota intestinale ha sollevato entusiasmo nel campo dell’immunoterapia del cancro. Microrganismi come Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bifidobacterium, Akkermansia muciniphila e Faecalibacterium spp. hanno mostrato una risposta positiva all’immunoterapia in studi sia clinici sia preclinici e, per questo motivo, strategie per modulare il microbiota con la finalità di migliorare l’efficacia e la risposta all’immunoterapia sono state recentemente proposte.

Ginseng e microbiota intestinale

Il Panax ginseng è impiegato in Asia come medicinale, ma anche come supplemento dietetico. Recentemente, è emerso che la sua somministrazione è in grado di modulare il microbiota dei ratti incrementando l’abbondanza di Bifidobacterium, Allobacterium, Lactobacillus, Clostridium e Parasutterella. Il ginseng contiene molte componenti attive: ginsenosidi, oli essenziali, peptidoglicani, polisaccaridi, composti azotati, acidi grassi e composti fenolici. 

Tra di essi, i polisaccaridi del ginseng (GPs, Ginseng Polysaccharides) si sono dimostrati essere direttamente coinvolti nelle attività di immunomodulazione come l’attivazione dei macrofagi, delle cellule T e natural killer. Inoltre, sono in grado di indurre le crescita di Lactobacillus e Bacteroides spp., le due principali specie batteriche in grado di metabolizzare i ginsenosidi.

Lo studio sui polisaccaridi del ginseng

Per valutare come i GPs siano in grado di aumentare l’efficacia antitumorale dell’immunoterapia anti PD-1/PD-L1 nei topi, è stata presa in considerazione la crescita tumorale in soggetti murini che avevano ricevuto la combinazione di anticorpi monoclonali anti αPD-1 e GPs rispetto al gruppo di controllo. 

È stato notato che i topi trattati sia con immunoterapia sia con GPs hanno risposto meglio agli anticorpi monoclonali anti αPD-1, con conseguente riduzione della progressione della crescita tumorale. Anche la sopravvivenza di questo gruppo di topi era significativamente più lunga. 

La combinazione dei trattamenti è quindi in grado di esplicare un effetto inibitore sulla crescita e sulla progressione tumorale.

Sono stati valutati anche i cambiamenti immunologici nel sangue periferico, nella milza e nel tessuto tumorale. È stato notato che il rapporto tra cellule CD4+/CD8+ nel gruppo di topi trattati con l’immunoterapia anti PD-1/PD-L1 e GPs aumenta rispetto al gruppo di controllo; anche la produzione di citochine, IFN-γ, TNF-α e GZMB da parte di cellule CD8+ aumenta nei topi doppio-trattati e, si assiste anche alla downregolazione delle cellule T regolatrici FoxP3+. 

Tali osservazioni suggeriscono che l’associazione di immunoterapia e GPs sia in grado di attivare le cellule CD8+ sopprimendo l’attività delle cellule T regolatrici, attività normalmente associata ad una prognosi infausta.

Grazie alla somministrazione di GPs, il microbiota intestinale si modifica: in particolare si nota un aumento dell’abbondanza di Muribaculum e Muribaculaceae 

Nei linfociti residenti nell’intestino dei topi si assiste anche ad una modulazione dell’espressione genica, che vede l’espressione di geni per la protezione intraepiteliale così come quelli relativi al metabolismo upregolati nei topi doppio trattati rispetto ai controlli, mentre geni per le immunoglobuline risultano downregolati. 

Tale classi di geni differentemente espressi fanno parte di pathway di degradazione lisosomiale, dei granuli secretori e del metabolismo energetico e di concerto contribuiscono a mantenere l’integrità della membrana intestinale.

Le cellule T regolatrici RORγt+ vengono attivate nell’intestino in risposta agli stimoli microbici e il bilanciamento tra cellule T regolatrici RORγt+ e Th17 contribuisce al mantenimento dell’omeostasi intestinale. Nei topi trattati con immunoterapia e GPs, si assiste ad un aumento della concentrazione di cellule RORγt+ ed alla diminuzione delle Th17. 

Il ruolo degli acidi grassi a catena corta

Le cellule T regolatrici RORγt+ sono indotte dal microbiota attraverso SCFAs (Short Chain Fatty Acids), metaboliti cruciali (acido acetico, propionato, acido butirrico, acido valerico e isovalerico ed esanoico) che forniscono energia e prevengono fenomeni di autofagia che potrebbero interessare le cellule dell’epitelio intestinale ed i linfociti lì residenti in casi di carenze metaboliche. È stato notato che la loro abbondanza aumenta nei topi doppio trattati rispetto ai controlli.

In conclusione, è stato analizzato il microbiota intestinale di 16 pazienti cinesi con NSCLC trattati con immunoterapia anti PD-1, 10 dei quali sono risultati responsivi (Rs, Responders) mentre 6 non responsivi (NRs, Non Responders)

È stata notata una alfa-diversità maggiore nel gruppo dei Rs rispetto ai NRs e, nel primo gruppo, specie come Bacteroides vulgatus, Parabacteroides distasonis, bacterium LF-3 e Sutterella wadworthensis sono risultate molto più abbondanti rispetto al secondo.

Conclusioni

Da questo studio è emerso che i polisaccaridi del Ginseng sono in grado di potenziare l’azione antitumorale dell’immunoterapia anti-PD-1 attraverso la promozione dell’attività delle cellule CD8+ e la riduzione del numero e delle funzioni delle cellule Treg. 

Inoltre, la combinazione dei trattamenti favorisce l’incremento di B. vulgatus e P. distasonis indicando che i GPs possono essere utilizzati come supplemento dietetico per pazienti con NSCLC per aumentare l’efficacia dell’immunoterapia.

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