Il cancro del colon-retto (CRC) è il terzo tumore più diffuso e la seconda causa di mortalità correlata al cancro in tutto il mondo. Oltre ai fattori legati all’ospite, il microbioma intestinale partecipa attivamente alla carcinogenesi, ma la comprensione dettagliata del microbioma residente nei tessuti del CRC è ancora poco esplorata, così come la sua distribuzione anatomica, le interazioni con le caratteristiche clinico-patologiche e genomiche dell’ospite e il suo potenziale impatto sulla prognosi del paziente.
Pertanto i ricercatori hanno condotto uno studio, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Nature Communications, per comprendere quali microrganismi possono essere legati alla carcinogenesi e alla prognosi al fine di ipotizzare interventi mirati anche sul microbiota intestinale.
Cancro del colon retto e microbiota
Il microbioma intestinale partecipa attivamente alla carcinogenesi del CRC attraverso l’invasione cellulare, la modulazione immunitaria e l’induzione di danni al DNA. Sono stati identificati i principali batteri correlati al CRC tra cui Bacteroides fragilis, Prevotella nigrescens, Escherichia coli, Alloprevotella tannerae, così come i commensali intestinali Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Prevotella copri e Faecalibacterium prausnitzii, è stato sottolineato come l’elevata abbondanza di Enterobacteriaceae si collega a una prognosi sfavorevole, ed in generale, è stata rivelata una eterogeneità del microbiota residente sia nei tessuti tumorali sia in quelli circostanti al tumore
Variazione della composizione microbica residente nei tessuti sani adiacenti al tumore
La composizione microbica nei tessuti sani adiacenti al tumore si è rivelata diversa in base alla sede anatomica del tumore. In dettaglio, i campioni di tessuto prelevati dlla parte sinistra del colon e del retto mostravano abbondanza di taxa di Enterobacteriaceae, Akkermansia e Porphyromonas. Al contrario, i campioni del lato destro erano prevalentemente arricchiti con Firmicutes appartenenti a Lachnospiraceae (ad esempio, Blautia e Roseburia) e Ruminococcaceae (ad esempio, Faecalibacterium). Il gruppo ha anche identificato differenze consistenti, specifiche per la posizione, in 28 taxa in almeno due set di dati metagenomici fecali indipendenti di pazienti con CRC evidenziando come, almeno in una coorte, il microbiota fecale rifletteva le differenze microbiche legate alla posizione anatomica.
Variazione della composizione microbica residente nel CRC
Così come avviene per i tessuti sani adiacenti al tumore, anche i tessuti tumorali mostrano un microbiota differente in base alla sede anatomica. Ad esempio, Porphyromonas spp. e diversi taxa diEnterobacteriaceae erano arricchiti nei tessuti del lato sinistro, mentre A. tannerae, Prevotella intermedia e Clostridium perfringens erano più abbondanti nei tessuti del lato destro. Sono stati anche identificati batteri che non mostravano differenze significative di abbondanza tra le sedi anatomiche, tra cui Streptococcus spp., Clostridium spp., B. fragilis, Hungatella hathewayi e Parvimonas micra.
Correlazione tra microbiota tumorale e presenza di mutazioni
Sono stati identificati 26 taxa arricchiti nei tumori ipermutati, tra cui Treponema, A. tannerae, Selenomonas, Parvimonas, P. stomatis e Solobacterium moorei. Tale arricchimento è stato evidenziato nei tumori del lato destro e sinistro confermando, in questo caso, l’indipendenza dalla posizione del tumore. La maggior parte dei taxa arricchiti nei tumori ipermutati era positivamente associata al numero di varianti a singolo nucleotide ed era più abbondante nei pazienti con mutazioni nei driver del CRC o nei geni di risposta e riparazione del danno al DNA rispetto alle loro controparti di tipo selvatico. Tra i taxa arricchiti di tumori, Treponema è risultato il genere più associato a mutazioni del gene driver del CRC o della riparazione del danno al DNA. È importante notare che il genere Treponema era composto prevalentemente da specie residenti nel tratto orale, come T. denticola.
Microbiota tumorale e prognosi
Sono stati identificati 122 taxa prognostici, di cui la maggior parte (90,2%) è stata associata a sopravvivenza globale (OS) prolungata, con oltre la metà arricchita nei tessuti del lato destro (62,3%) e principalmente appartenente a Lachnospiraceae (Blautia) e Ruminococcaceae (ad esempio, Ruminococcus e Faecalibacterium). Al contrario, solo pochi taxa favorevoli nei tumori erano arricchiti nei tessuti del lato sinistro, come Bifidobacterium infantis e B. adolescentis. I taxa più favorevoli sono stati costantemente associati a una migliore OS in tutti i sottotipi di espressione genica tumorale e 15 taxa sono stati costantemente collegati a una prognosi favorevole, compresi i noti produttori di butirrato come Roseburia inulinivorans, Faecalibacterium prausnitzii e Fusicatenibacter saccharivorans. Al contrario, 6 taxa, tra cui Clostridium bolteae, C. lavalense , C. symbiosum e C. scindens, erano significativamente associati a una peggiore OS.
Taxa microbici prognostici e stadio tumorale
L’abbondanza di 31 taxa prognostici differiva significativamente tra i tumori di stadio I e IV. Nei tumori di stadio IV, si è osservata una notevole riduzione dei taxa associati a prognosi favorevole e un aumento di quelli associati a prognosi sfavorevole, tra cui Clostridium spp., suggerendo il loro ruolo indicativo nella progressione del CRC. Nei pazienti in stadio I-III, una maggiore abbondanza di A. muciniphila nei tessuti adiacenti al tumore era significativamente associata a una prognosi sfavorevole.
Taxa microbici prognostici e associazione con percorsi oncogenici
Un’ampia porzione di taxa favorevoli era significativamente associata alla downregulation di pathway oncogenici tra cui ipossia, fattore nucleare kappa B (NF-kB) e segnalazione del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α). Questi taxa erano anche associati a livelli più bassi di citochine e chemochine proinfiammatorie, Inoltre, pathway correlate alla funzione immunitaria, trasduzione del segnale correlata al cancro e orologio circadiano erano anch’essi sottoregolati nei tessuti arricchiti con questi taxa. Al contrario, taxa di Clostridium erano associati a livelli più elevati di ipossia, IL-6 e attivazione di MAPK1/3.
Conclusioni
I risultati dello studio migliorano la comprensione dell’eterogeneità del CRC caratterizzando il microbiota tissutale residente e le sue interazioni con le caratteristiche del tumore e la prognosi del paziente. Questo pone le basi per future esplorazioni meccanicistiche e progettazione razionale di interventi basati sul microbioma nel CRC.
