Microbiota intestinale e infezioni delle vie respiratorie nei bambini

Microbiota intestinale e infezioni delle vie aeree: quale razionale

Grazie a tecniche di indagine sempre più all’avanguardia, un numero via via crescente di studi ha dimostrato come anche le vie aeree, a differenza di quanto di pensava all’inizio, siano sede di popolazioni batteriche, seppur in maniera più limitata rispetto ad altri siti anatomici, intestino in primis.

Considerando come questi microorganismi raggiungano i polmoni principalmente attraverso la cavità orale la composizione fisiologica del microbiota in situ mostra analogie con la comunità batterica oro-nasofaringea, ma anche con quella intestinale.

Infatti, analogamente a quanto visto per l’intestino, i due phyla maggiormente registrati a livello delle vie aeree sono quello di Firmicutes e Bacteroides. Nel dettaglio, Pseudomonas, Streptococcus, Prevotella, Fusobacteria, Veillonella, Haemophilus, Neisseria e Porphyromonas rappresentano il “core” del microbiota respiratorio in individui sani.

I due sistemi, respiratorio e gastrointestinale, presentano quindi più connessioni di quanto possiamo immaginare a partire dal loro contemporaneo sviluppo anatomico in fase embrionale.

A ciò vanno ad aggiungersi similitudini interessanti come la presenza in entrambi i casi di un ampio e ben vascolarizzato epitelio associato a mucosa che, a sua volta, è direttamente collegata a tessuto linfoide andando a implicare un coinvolgimento condiviso nella risposta immunitaria.

Asse intestino-polmoni: il ruolo dei batteri

Intestino e vie aeree non condividono soltanto il periodo di formazione e alcune caratteristiche anatomiche. È stato dimostrato come ci sia uno scambio e quindi una comunicazione attiva e bidirezionale durante tutta la vita, con un peso rilevante soprattutto in occasione di patologie che vadano a interessare uno o entrambi i siti.

A tal proposito, è stato osservato come le infezioni respiratorie virali siano spesso accompagnate anche da sintomatologia intestinale e viceversa.

Possiamo dunque concludere che i cambiamenti di uno dei due apparati si rifletta anche nell’altro.

Alla base di questo “dialogo” ci sono probabilmente i batteri. I meccanismi attraverso questo avviene rimangono ancora oggi in attesa di ulteriori approfondimenti nonostante ci siano già delle ipotesi. Di seguito un breve excursus sulle quelle più accreditate.

Traslocazione batterica

In condizioni fisiologiche, l’equilibrio batterico a livello intestinale e respiratorio è mantenuto tale da precisi processi di regolazione. Con l’arrivo di patogeni, come nel caso ad esempio di infezioni respiratorie, questo bilanciamento viene inevitabilmente compromesso comportando, se non prontamente ristabilito dal sistema immunitario, una disbiosi.

La disbiosi determina a sua volta numerosi cambiamenti nell’organismo tra i quali l’aumento della permeabilità della mucosa e dell’epitelio, in questo caso di intestino e alveoli, permettendo perciò ai batteri e ai relativi metaboliti e/o tossine di invadere il circolo sistemico e di raggiungere anche i distretti più distanti, polmoni inclusi.

Inalazione o ingerimento

Proprio a causa della sua conformazione e funzionalità anatomica, il sistema respiratorio è esposto continuamente all’ambiente esterno e, di conseguenza, a una miriade di microorganismi, patogeni o meno.

Attraverso l’atto inalatorio dunque il nostro organismo si espone ad agenti esterni che, sfruttando le vie di comunicazione interne, possono raggiungere anche l’intestino.

Analogo processo avviene anche tramite l’ingestione di un cibo ad esempio. In questo caso il primo sito di colonizzazione è quello intestinale ma, in presenza delle opportune condizioni come la disbiosi o un deficit immunitario, può andare a interessare anche altri distretti.

Mediatori di comunicazione

È stato ormai ampiamente dimostrato come il microbiota intestinale sia in grado di relazionarsi con il sistema immunitario influenzandone l’attività in molteplici situazioni, infezioni o allergie respiratorie comprese.

Il suo ruolo cruciale è stato confermato da studi condotti su modelli germ-free i quali hanno mostrato una suscettibilità a patologie del tratto respiratorio molto maggiore rispetto alla controparte con corredo batterico normale.

Negli ultimi anni diversi studi hanno analizzato l’effetto di specifici batteri commensali intestinali sull’immunità sistemica nonché sulle potenzialità di un trattamento probiotico e/o prebiotico nel prevenire o curare patologie polmonari acute e croniche.

Per quanto riguarda il rapporto microbiota-infezioni respiratorie-risposta immunitaria è stato per esempio dimostrato che:

• il microbiota stimola le cellule immunitarie innate attraverso TLR o i ligandi-NLR, i quali a loro volta promuovono la produzione di ROS
• in seguito a trattamento antibiotico si assiste a un decremento di IFN tipo 1 e TNF-alpha in occasione di virus influenzale
• modelli trattati con antibiotici o germ-free presentano una maggiore suscettibilità a infezioni polmonari da Streptococcus pneumonia e Klebsiella pneumonia collegate a bassi livelli di IL-17 e GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulation factor)
• il microbiota promuove il mantenimento delle cellule T CD8+di memoria virus-specifiche
• i batteri a filamento corto (SFB) intestinali incrementano il numero di cellule Th17 in modelli murini con infezioni polmonari da funghi
• la risposta Th17 SFB-dipendente è protettiva nei confronti dell’infezione polmonare da S. aureus e S. pneumonia in modelli murini

Riassumendo, il microbiota intestinale è quindi in grado di stimolare le cellule immunitarie a produrre citochine o altri effettori, cellule Th17 ad esempio, agenti sia a livello locale sia a livello sistemico. È proprio questa capacità di dare effetti immunitari su larga scala una possibile spiegazione del coinvolgimento dei batteri intestinali nelle infezioni polmonari.

Oltre alle cellule immunitarie, il microbiota intestinale può influenzare la salute polmonare anche attraverso la produzione e/o il consumo di metaboliti o macronutrienti. Tra gli altri, è stato visto infatti come gli acidi grassi a corta catena, i cosiddetti SCFAs, siano in grado di incrementare il rilascio di citochine IL-10 in pazienti affetti da M. tubercolosis. A tal proposito, essendo i SCFAs introdotti con la dieta, è stato dimostrato come questa possa influenzare non solo la popolazione batterica intestinale ma anche quella respiratoria.

Microbiota intestinale e delle vie aeree: correlazione nelle infezioni respiratorie

Nonostante il panorama delle patologie respiratorie, come del resto quelle gastrointestinali, sia ampio e diversificato sia per eziologia sia per gravità, concentriamoci sulle evidenze disponibili nell’ambito delle infezioni delle vie aeree, tra le principali cause di invalidità e morte a livello mondiale, e di come queste siano in qualche modo collegate ai batteri intestinali.

Appare subito chiaro come seppur questo sia un filone di ricerca ancora agli inizi possa offrire buone prospettive anche nell’ottica di strategie terapeutiche innovative.

Sulla base dei risultati principali ottenuti da studi condotti sia in preclinica (vitro e vivo) sia in clinica è emerso che:

• la presenza dell’infezione respiratoria da virus influenzale in modelli murini ha comportato alterazioni anche nella composizione del microbiota intestinale che si manifestano attraverso un incremento di Enterobacteriaceae e una parallela riduzione di Lactobacilli e Lactococci. Modificazioni batteriche intestinali sono state registrate, sempre in vivo, anche in occasione di tubercolosi e infezione da Burkholderia pseudomallei.
• alterazioni a carico del microbiota intestinale causate da terapie antibiotiche hanno altresì influenzato la resistenza polmonare a patogeni come Streptococcus pneumoniae o Klebsiella pneumoniae. Il ripristino dell’eubiosi intestinale ha mostrato invece di migliorare il quadro clinico di pazienti affetti da patologie respiratorie severe.
• specifici batteri intestinali, i “batteri filamentosi segmentati” o SFB, promuovono la risposta immunitaria mediata da Th17 in seguito a infezione polmonare da S. aureus
• il grado di risposta macrofagica in seguito a infezioni respiratorie virali è dipendente dalla presenza di batteri intestinali andando a supportare il ruolo del microbiota gastrointestinale nella risposta immunitaria innata.
• la somministrazione di probiotici e/o prebiotici con target intestinale ha più volte mostrato benefici in occasione di infezioni o patologie respiratorie. Tra questi, Lactobacillus spp. e Bifidobacterium spp. sono risultati in grado di ridurne l’incidenza e di migliorarne la sintomatologia.
• l’esposizione a prodotti di metabolismo intestinale come lipoposaccaridi, peptidoglicani e acidi lipoteicoci incrementa la capacità polmonare di ricambio batterico.

Conclusioni e prospettive future

Appare ormai chiaro come l’asse di comunicazione reciproca tra intestino e vie aeree sia un aspetto reale e quanto mai importante da considerare al fine di assicurare la nostra salute.

Analizzando gli studi finora a nostra disposizione risultano evidenti alcune limitazioni.

Ma ciò che qualche autore in letteratura sottolinea è la necessità di condurre studi longitudinali con un disegno e un campione appropriati considerando come questo sia un ambito di grande interesse vista l’ampia diffusione delle infezioni e patologie respiratorie oltre che dalle ottime prospettive terapeutiche.

Fonti

https://www.nature.com/articles/nrmicro.2016.142.pdfhttps://ccforum.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s13054-018-1999-8https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/cmi.12589https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6020735/https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1513/AnnalsATS.201503-133AW?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmedhttps://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/1873-3468.12421