Le complicanze legate alla nascita pretermine sono tra le principali cause di mortalità infantile nei bambini sotto i cinque anni.

Tra i fattori critici troviamo una colonizzazione ritardata e una diversità ridotta del microbiota intestinale dei neonati prematuri rispetto a quella dei neonati a termine.

Inoltre, i neonati prematuri, presentano frequentemente un sistema immunitario intestinale immaturo, tipicamente caratterizzato da una carenza di cellule immunitarie innate e da una produzione compromessa di alcune citochine. (1)

Numerose evidenze suggeriscono che interventi precoci sul microbiota intestinale possano favorire in modo significativo lo sviluppo e la maturazione del microbiota nei neonati, con un impatto a lungo termine sul loro sviluppo immunitario. (1)

Il microbiota nei neonati prematuri

Rispetto a quello dei neonati a termine, il microbiota intestinale dei neonati prematuri è caratterizzato da una maggiore abbondanza di Enterococchi e Stafilococchi, e da una minore presenza di Bifidobatteri e Lactobacilli. Questo suggerisce che la disbiosi del microbiota intestinale dei neonati prematuri è strettamente correlata alla carenza di batteri benefici e alla predominanza di batteri nocivi. (1)

La disbiosi del microbiota nei neonati prematuri è influenzata da diversi fattori prenatali e postnatali, tra cui: metodo di parto, fattori ambientali, alimentazione materna e tipo di allattamento. (1) L’ospedalizzazione prolungata, l’uso di antibiotici, la mancanza di allattamento al seno e altre pratiche mediche, come la nutrizione parenterale e le procedure invasive, possono contribuire allo sviluppo di disbiosi del microbiota. (1-2)

Il parto cesareo, frequentemente necessario in caso di prematurità neonatale, modifica la colonizzazione batterica del neonato rispetto al parto vaginale, poiché il neonato non entra in contatto con i batteri presenti nel canale vaginale materno. (1-2-3)

I neonati nati con taglio cesareo presentano una minore diversità microbica intestinale e una ridotta colonizzazione da parte alcuni bifidobatteri e lattobacilli; inoltre, nelle prime settimane di vita, tendono ad avere un aumento della presenza di batteri cutanei.  (3)

Le alterazioni del microbiota intestinale in via di sviluppo nei neonati prematuri sono collegate a malattie potenzialmente letali come l’enterocolite necrotizzante (NEC), la sepsi a esordio tardivo e possono avere un impatto sul rischio futuro di asma, atopia e obesità. (3)

Enterocolite necrotizzante e sepsi a insorgenza tardiva

L’enterocolite necrotizzante (NEC) è una delle complicanze più gravi della disbiosi intestinale nei neonati pretermine. Studi su modelli animali hanno confermato il coinvolgimento dei batteri intestinali in questo disturbo, mostrando che la NEC è associata a specifici batteri patogeni e ad alterazioni nella composizione del microbiota intestinale. Studi metagenomici hanno fornito informazioni sulle caratteristiche microbiche associate a questa complicanza, ma sono necessari ulteriori ricerche per chiarirne i meccanismi. (3)

È stato osservato nei neonati che sviluppano sepsi che i batteri isolati dalle colture di sangue corrispondono ai batteri predominanti nel microbioma intestinale, con una minoranza di Bifidobatteri. (3)

I Bifidobatteri possono contribuire a mantenere intatta la barriera dell’intestino e sono implicati nella riduzione della traslocazione batterica, riducendo il rischio che i batteri nocivi attraversino la parete intestinale e entrino nel flusso sanguigno.

I trattamenti con antibiotici ad ampio spettro nei neonati prematuri comportano un aumento della disbiosi intestinale; inoltre, possono contribuire alla crescita di ceppi batterici resistenti agli antibiotici complicando ulteriormente il trattamento della sepsi. (3)

Prevenire le complicazioni modulando il microbiota

Per intervento neonatale precoce si intende l’integrazione diretta di micropopolazioni di batteri e/o nutrienti nei neonati prematuri, con l’obiettivo di regolare il microbiota intestinale e favorire la colonizzazione da parte di batteri benefici. Questo approccio mira a modulare sia il microbiota intestinale che il sistema immunitario intestinale nei neonati prematuri. (1)

Attualmente, le strategie di intervento diretto più comunemente utilizzate includono il trapianto di microbiota fecale (FMT), i probiotici e gli interventi nutrizionali. (1-3)

Una recente meta-analisi di rete ha mostrato che una combinazione di probiotici contenente Lactobacilli e Bifidobatteri offre benefici migliori nella prevenzione dell’enterocolite necrotizzante (NEC) rispetto a singole specie o altre combinazioni probiotiche, contribuendo a ridurre la mortalità e la NEC nei neonati prematuri. (3)

Tra i probiotici più studiati nei neonati sono noti ceppi di Lactobacillus e Bifidobacterium come per esempio Lactobacillus rhamnosus HN001 e Bifidobacterium breve M-16V.

Lactobacillus rhamnosus HN001

Studi condotti su modelli animali, hanno rivelato che il Lactobacillus rhamnosus HN001 attenua la gravità della NEC sperimentale nei topi. (4)

Il Lactobacillus rhamnosus HN001, sia nella forma viva che inattivata, agisce attivando i recettori Toll-like 9 (TLR9), una classe di recettori coinvolti nell’attivazione delle cellule del sistema immunitario innato. (4)

Stando ai risultati, Lactobacillus rhamnosus HN001 o il suo DNA potrebbero proteggere dallo sviluppo di NEC in modelli animali di piccole e grandi dimensioni, in un processo che richiede l’attivazione del recettore del DNA TLR9, senza alcuna prova di tossicità. (4)

Sono però necessari ulteriori studi clinici per chiarire meglio l’efficacia e i rischi del Lactobacillus rhamnosus HN001. (4)

Bifidobacterium breve M-16V

Bifidobacterium breve M-16V, ampiamente utilizzato nei neonati per modulare il microbiota intestinale, ha dimostrato effetti positivi sulla salute intestinale dei neonati prematuri sia in studi preclinici che clinici. (5)

Nei modelli preclinici, Bifidobacterium breve M-16V ha mostrato la capacità di incrementare i livelli di immunoglobulina A intestinale, suggerendo un potenziale miglioramento della risposta immunitaria umorale locale. Questo effetto è stato accompagnato dalla riduzione dell’espressione di molecole infiammatorie e dalla modulazione delle risposte immunitarie, indicando una possibile azione antinfiammatoria. (6-7)

Negli studi clinici, l’efficacia di Bifidobacterium breve M-16V è stata valutata soprattutto nella prevenzione della NEC e nella riduzione della mortalità nei neonati prematuri. I risultati sono stati variabili: alcuni studi hanno riportato una significativa riduzione dell’incidenza di NEC e della mortalità, mentre altri hanno evidenziato la necessità di ulteriori ricerche per confermare questi dati. (6-7)

Le evidenze attuali suggeriscono che Bifidobacterium breve M-16V potrebbe essere un probiotico promettente da impiegare nei prematuri, ma sono necessari ulteriori studi per confermare la sua efficacia clinica e per ottimizzare il suo uso terapeutico. (6-7)

Contenuto realizzato in collaborazione con Coree srl.

Bibliografia

1. Xiang Q, Yan X, et al. Early gut microbiota intervention in premature infants: application perspectives. Journal of Advanced Research 2023; 51:59-72. DOI:10.1016/j.jare.2022.11.004. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2090123222002521

2. Zeng S, Ying J, et al. First 1000 days and beyond after birth: gut microbiota and necrotizing enterocolitis in preterm infants. Front Microbiol 2022; 13:905380. DOI:10.3389/fmicb.2022.905380. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9253634/pdf/fmicb-13-905380.pdf

3. Cuna A. Morowitz MJ, et al. Dynamics of the preterm gut microbiome in health and disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2021; 320:G411-G419. DOI:10.1152/ajpgi.00399.2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8238167/

4. Good M, Sodhi C, et al. Lactobacillus rhamnosus HN001 decreases the severity of necrotizing enterocolitis in neonatal mice and preterm piglets: evidence in mice for a role of TLR9. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2014; 306:G1021-G1032. DOI:10.1152/ajpgi.00452.2013. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4042115/

5. Patole S, Keil AD, et al. Effect of Bifidobacterium breve M-16V supplementation on fecal Bifidobacteria in preterm neonates – a randomised double-blind placebo-controlled trial. PLoS ONE 2014; 9(3):e89511. DOI:10.1371/journal.pone.0089511. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3940439/pdf/pone.0089511.pdf

6. Wong CB, Iwabuchi N, et al. Exploring the science behind Bifidobacterium breve M-16V in infant health. Nutrients 2019; 11,1724. DOI:10.3390/nu11081724. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6723912/pdf/nutrients-11-01724.pdf

7. Athalye-Jape G, Rao S, et al. Bifidobacterium breve M-16V as a probiotic for preterm infants: a strain-specific systematic review. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 2017; V.XX,NX,1-11. DOI: 10.1177/0148607117722749. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28796951/