Ogni anno le malattie non trasmissibili causano circa 43 milioni di morti nel mondo. E se una parte del problema iniziasse molto prima della comparsa dei sintomi, attraverso modificazioni progressive dell’ecosistema intestinale determinate dall’ambiente in cui viviamo?
È la domanda di fondo di The microbial mirror: how a disrupted microbiome forecasts disease and why policy must act, un editoriale firmato da Antonio Gasbarrini, Gianluca Ianiro e Giovanni Gasbarrini e pubblicato su Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology.
Il concetto centrale è racchiuso nell’immagine evocata nel titolo: il microbioma come “specchio microbico” della salute umana, capace di registrare le conseguenze biologiche delle esposizioni ambientali accumulate nel corso della vita.
Il microbioma registra la nostra storia ambientale
Dieta, infezioni, farmaci, attività fisica, sonno, contaminanti ambientali, stress psicosociale ed esperienze avverse precoci sono tutti fattori modificabili o ambientali in grado di influenzare composizione e funzioni del microbioma intestinale.
Per gli autori, proprio questa sensibilità rende il microbioma particolarmente interessante. Le persone possono essere esposte agli stessi fattori di rischio, ma la loro storia biologica non è identica. L’ecosistema intestinale potrebbe quindi rappresentare una sorta di registrazione dinamica dell’interazione tra individuo e ambiente.
Il paradosso evidenziato nell’editoriale è che, nonostante il rapido avanzamento della microbiome science, la medicina convenzionale continua generalmente a non misurare il microbioma e a non integrarlo negli approcci di precisione.
Particolarmente interessante è il ruolo attribuito alle avversità nelle prime fasi della vita. Secondo gli autori, esperienze sfavorevoli precoci possono produrre alterazioni persistenti dell’ecosistema intestinale e predisporre a una risposta infiammatoria più intensa nei confronti di successivi stress ambientali.
Ne deriverebbe una vulnerabilità biologica che potrebbe rimanere silente per anni, per poi contribuire alla comparsa di patologie croniche molto tempo dopo.
In questa prospettiva, prevenire le malattie non trasmissibili non significherebbe soltanto intervenire sulla dieta o prescrivere esercizio fisico nell’adulto. Politiche di protezione dell’infanzia, riduzione della povertà, educazione e condizioni abitative diventerebbero indirettamente anche interventi sulla salute biologica futura.
Dalla disbiosi alla metaflammation
Il collegamento proposto dagli autori tra alterazioni del microbioma e malattie croniche passa soprattutto attraverso la metaflammation, uno stato infiammatorio persistente, sterile e di basso grado, che può svilupparsi al di sotto delle soglie normalmente intercettate dalla pratica clinica.
Nel corso degli anni questa condizione potrebbe compromettere progressivamente l’omeostasi metabolica, immunitaria e neurologica.
Tra i meccanismi discussi figurano la riduzione dei batteri produttori di acidi grassi a corta catena, importanti per l’integrità della barriera intestinale, l’aumento della permeabilità con conseguente passaggio di lipopolisaccaride batterico nella circolazione portale e sistemica e la perdita di taxa con funzioni immunomodulatorie.
Le possibili conseguenze comprendono disfunzioni metaboliche, accelerazione dell’aterogenesi e neuroinfiammazione, oltre alla creazione di un contesto infiammatorio favorevole allo sviluppo di altre patologie croniche.
Ma è soprattutto la dimensione temporale a rendere questa visione interessante dal punto di vista della prevenzione.
Indicatori associati alla metaflammation — dai profili dei metaboliti degli SCFA alla proteina legante il lipopolisaccaride, fino ai pannelli di citochine infiammatorie e agli indici di diversità microbica — potrebbero teoricamente diventare misurabili anni prima della manifestazione clinica della malattia.
Il microbiota passerebbe quindi dall’essere prevalentemente un oggetto di ricerca a rappresentare una possibile finestra sul rischio futuro.
Il caso degli alimenti ultra-processati
Tra i fattori ambientali sui quali gli autori concentrano maggiormente l’attenzione ci sono gli alimenti ultra-processati (UPF), che in diversi Paesi rappresentano ormai oltre la metà dell’apporto calorico complessivo.
L’editoriale richiama le evidenze che associano un elevato consumo di questi alimenti a complicanze cardiometaboliche e a una maggiore mortalità per tutte le cause, sottolineando in particolare il possibile impatto degli UPF sull’ecosistema intestinale.
I meccanismi discussi comprendono modificazioni dello strato di muco intestinale, alterazioni della composizione microbica e promozione dell’infiammazione intestinale di basso grado.
Da qui deriva una delle proposte più disruptive: la sicurezza di alimenti e additivi non dovrebbe essere valutata esclusivamente attraverso i tradizionali parametri tossicologici.
Secondo gli autori, le procedure regolatorie dovrebbero iniziare a considerare anche endpoint relativi al microbiota, come diversità alfa e beta, metaboliti degli SCFA, permeabilità intestinale e biomarcatori della metaflammation.
Non solo. Le valutazioni dovrebbero prendere in considerazione anche gli effetti cumulativi delle combinazioni di additivi realmente consumate nella dieta quotidiana, anziché analizzare esclusivamente le singole sostanze in isolamento.
È probabilmente uno dei passaggi più politici dell’editoriale: se il microbiota rappresenta un elemento rilevante della salute umana, la sua alterazione non può rimanere esterna ai criteri con cui vengono definite sicurezza alimentare e prevenzione.
Una medicina che prova ad arrivare prima della malattia
La proposta degli autori non si limita però alla regolamentazione degli alimenti.
Il microbioma presenta due caratteristiche apparentemente opposte, ma potenzialmente molto utili: è fortemente individuale, ma allo stesso tempo modificabile attraverso dieta, stile di vita e interventi terapeutici.
Integrandone il profilo con dati metabolomici, immunologici e clinici, anche attraverso strumenti di intelligenza artificiale, potrebbe diventare possibile costruire mappe dinamiche dello stato di salute individuale e individuare traiettorie di rischio prima che compaia una patologia manifesta.
È questa, secondo l’editoriale, una delle basi biologiche di una medicina realmente preventiva: non limitarsi a trattare la malattia quando emerge, ma identificare e interrompere i processi che la precedono.
In parallelo stanno aumentando anche gli strumenti disponibili per modificare direttamente l’ecosistema intestinale. Gli autori ricordano il passaggio dai probiotici convenzionali al trapianto di microbiota fecale, ai live biotherapeutic products progettati razionalmente e ad altre terapie microbioma-targeted.
Esistono inoltre contesti nei quali la traduzione clinica è già iniziata. L’infezione ricorrente da Clostridioides difficile viene indicata come l’esempio più avanzato, mentre l’oncologia rappresenta una delle aree emergenti: la composizione microbica basale può essere associata alla risposta agli immune checkpoint inhibitors e la modulazione del microbioma è già oggetto di studi terapeutici.
Cinque pilastri per proteggere il microbioma
La parte più originale del lavoro dei tre esperti italiani è probabilmente quella in cui la microbiome science esce esplicitamente dal laboratorio.
Gasbarrini e colleghi propongono cinque grandi aree di intervento: educazione, politiche agricole, programmi sanitari, economia della salute e finanziamento istituzionale della ricerca.
Nella scuola e nell’educazione sanitaria, la literacy nutrizionale dovrebbe includere il concetto di salute dell’ecosistema intestinale. Le politiche agricole potrebbero incentivare maggiormente gli alimenti minimamente processati e includere parametri microbiologici nella valutazione degli additivi.
Nei sistemi sanitari, l’antibiotic stewardship potrebbe essere affiancata da una maggiore attenzione alla disbiosi, mentre programmi strutturati di deprescrizione potrebbero riguardare anche farmaci come gli inibitori di pompa protonica quando non più necessari.
Sul piano economico, gli autori suggeriscono di rafforzare gli incentivi alla prevenzione primaria e agli interventi precoci sullo stile di vita, arrivando anche a ipotizzare una maggiore tassazione degli alimenti considerati meno salutari.
Infine, servirebbero finanziamenti specificamente destinati agli interventi preventivi basati sul microbioma.
Dal microbioma alla “medicina ecologica”
Il punto di arrivo dell’editoriale è una proposta ancora più ampia: quella di una “ecological medicine”.
Non un’alternativa alla medicina molecolare o alla medicina genomica di precisione, precisano gli autori, ma un’estensione capace di aggiungere una dimensione oggi poco considerata: quella dell’interazione continua tra organismo umano, microbioma e ambiente.
In quest’ottica, il microbioma diventa molto più di un insieme di microrganismi da catalogare. Diventa un indicatore delle conseguenze biologiche delle nostre scelte alimentari, dei farmaci che utilizziamo, delle condizioni sociali in cui cresciamo e, in ultima analisi, delle decisioni collettive che modellano l’ambiente in cui viviamo.
È qui che la metafora dello “specchio” acquista tutto il suo significato.
Dopo oltre un decennio di crescita esponenziale delle conoscenze sul microbioma, sostengono Gasbarrini e colleghi, il problema non è più soltanto produrre nuove evidenze. È decidere quando quelle evidenze siano sufficientemente mature per modificare il modo in cui pensiamo la prevenzione, la regolamentazione e l’organizzazione sanitaria.
La provocazione dell’editoriale è quindi chiara: la vera rivoluzione del microbioma potrebbe iniziare non quando saremo in grado di descriverlo ancora meglio, ma quando inizieremo a proteggerlo come una componente della salute pubblica.
