Quanto “pesa” la genetica dell’ospite sul microbiota intestinale?

Uno studio recente ha messo in relazione le differenze genetiche per individuare nuove interazioni tra genoma dell’ospite e microbioma.
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Stato dell’arte
La genetica dell’ospite ha una profonda influenza su composizione e funzionalità del microbioma intestinale. Ma l’influenza del genoma umano e il suo ruolo nella modulazione del microbioma è poco chiaro.

Cosa aggiunge questa ricerca
In questa ricerca viene effettuato uno studio di associazione genome-wide su 7.738 olandesi, coinvolti nel Dutch Microbiome Project, e un totale di 207 taxa e 205 pathway rappresentativi della composizione microbica e della loro funzione.

Conclusioni
Grazie ai dati ricavati, è stato possibile identificare un’associazione molto significativa tra due loci dove mappano i geni LCT ed AB0, associati con particolari taxa e pathways. In particolare, LCT è stato messo in relazione alla modulazione dell’assunzione di lattosio da parte delle cellule mentre l’associazione di ABO può essere rapportata con il genotipo del gene FUT2 e lo stato di secretore dell’ospite.

Uno studio di associazione genome-wide (GWAS) con la tecnica del sequenziamento metagenomico shotgun effettuato su 7.738 olandesi, che hanno preso parte al Dutch Microbiome Project, ha messo in relazione le differenze genetiche con le eventuali differenze a livello di microbioma (taxa), e di pathways per individuare nuove interazioni tra genoma dell’ospite e microbioma.

Grazie ai dati ottenuti, è stato possibile individuare l’associazione tra due loci, LCT ed AB0 e particolari taxa e pathways poi confermati in altre due coorti indipendenti.

Queste le conclusioni della ricerca pubblicata sulla rivista Nature Genetics.

Microbiota e genetica dell’ospite

Il microbiota intestinale umano contiene trilioni di microrganismi che giocano un ruolo fondamentale nel mantenimento del corretto funzionamento dell’organo e nell’omeostasi del sistema immunitario intestinale.

Innumerevoli fattori ambientali ne influenzano la composizione tra cui la dieta, l’assunzione di certi medicinali, ma anche l’assetto genetico dell’ospite è un fattore fondamentale. 

Studi sull’ereditabilità hanno stimato che il genoma umano può spiegare circa l’1,8-1,9% della variabilità del microbiota intestinale. Questa osservazione ha spinto i ricercatori verso l’identificazione di loci genomici che influenzano il microbioma intestinale attraverso studi di associazione genome-wide.

In questo studio sono stati identificate specie batteriche e la loro abbondanza relativa e le vie metaboliche e di trasduzione del segnale condivise tra 207 taxa e 205 pathway batterici e messi in relazione a più di 5,5 milioni di polimorfismi del singolo nucleotide (SNPs) con frequenza dell’allele minore (MAF) maggiore di 0,05 localizzati su tutti gli autosomi e sul cromosoma X.

I risultati dell’indagine

Grazie allo studio di associazione genome-wide, sono stati identificati 37 SNPs associati a 24 loci indipendenti. 

Tra questi, dopo un’analisi molto stringente, ne sono stati selezionati due: rs182549 in un introne del gene MCM6 in perfetta prossimità dello SNP rs4988235, ovvero una variante conosciuta per regolare la funzionalità del gene LCT e responsabile della persistenza del lattato negli adulti. In dettaglio, l’allele T dello SNP rs182549, che conferisce la resistenza al lattato con un meccanismo autosomico dominante, è stato messo in relazione all’abbondanza di specie quali Bifidobacterium adolescentis e, in minor misura, Bifidobacterium longum.

Il secondo locus identificato consiste in una serie di varianti poste in prossimità del gene AB0, che codifica per la proteina BGAT, una transferasi legata al sistema dei gruppi sanguigni AB0. Anche in questo caso, è stata notata un’associazione positiva con Bifidobacterium bifidum e Collinsella aerofaciens.

Associazione del locus LCT su taxa e pathways

È stata valutata la persistenza del lattosio (LP), ovvero la tolleranza o digeribilità, rispetto all’intolleranza al lattosio (LI) in relazione al genotipo dello SNP rs182549 secondo un modello di ereditabilità autosomico dominante

È stato notato che gli individui LI hanno una maggiore abbondanza e varietà di taxa rispetto ai LP con maggior contributi di B. adolescentis e minore di B. longum e B. bifidum. Tale osservazione con diversi taxa suggerisce che questo locus abbia un effetto a largo spettro nella composizione del microbioma.

Per approfondire il ruolo dell’associazione evidenziata al locus AB0, sono stati ottenuti i gruppi sanguigni dei partecipanti allo studio ricavandoli dai genotipi delle tre varianti. La maggior parte delle persone coinvolte è risultata A (40%) o 0 (48%). Individui 0 hanno la maggiore abbondanza di B. bifidum rispetto agli altri mentre gli individui di gruppo A hanno la maggiore abbondanza di Collinsella

Tutte queste associazioni sono state notate in individui in grado di esporre gli antigeni A/B sui batteri intestinali (secretori) e sono risultati assenti nei non-secretori. Lo stato secretore vs non-secretore è stato determinato della variante funzionale (i.e. mutazione non-sense) del gene FUT2. L’associazione identificata per la prima volta tra B. bifidum ed il locus AB0 è piuttosto interessante in quanto, già studi precedenti avevano suggerito che i Bifidobatteri, B. bifidum sia particolarmente adatto all’habitat della mucosa gastrointestinale in quanto possiede un set unico di enzimi in grado di degradare e metabolizzare le mucine.

La degradazione della mucosa, dove gli antigeni vengono secreti, può spiegare l’associazione delle diverse abbondanze di B. bifidum in relazione al gruppo AB0 modulato da FUT2.

Conclusioni

Quanto emerge dallo studio è un’associazione molto tra i loci LCT ed AB0 associati con particolari taxa e pathways

In dettaglio, LCT è stato messo in relazione alla capacità delle cellule di assumere e metabolizzare il lattosio mentre l’associazione di AB0 può essere rapportata allo status di secretore/non secretore in relazione all’assetto genetico del gene FUT2.

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