Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT) offre una potenziale cura per varie neoplasie ematologiche pediatriche e per condizioni non maligne. Tuttavia, l’efficacia di questo trattamento è ostacolata dalla mortalità correlata al trapianto (TRM), che deriva da complicazioni come la malattia acuta del trapianto contro l’ospite (aGvHD) e le infezioni.

L’allo-HSCT ha un profondo impatto sul microbiota intestinale dei pazienti, in quanto causa una significativa riduzione della diversità dei batteri, l’assenza dei batteri commensali benefici e un aumento dei batteri potenzialmente dannosi. Inoltre, dati recenti hanno dimostrato che le alterazioni del microbiota intestinale prima dell’allo-HSCT possono svolgere un ruolo nello sviluppo di complicanze legate al trapianto.

Sebbene l’incidenza di aGvHD e TRM nei bambini sia inferiore rispetto agli adulti, i rischi rimangono sostanziali, con la maggior parte degli eventi fatali attribuiti a insufficienza d’organo e infezioni. Tuttavia, pochi studi hanno esplorato la relazione tra i cambiamenti del microbiota intestinale e gli esiti clinici nei pazienti pediatrici sottoposti ad allo-HSCT.

Un recente studio coordinato da Silvia Turroni e Patrizia Brigidi, dell’Università di Bologna, pubblicato sulla rivista Blood, ha studiato l’associazione tra diversità del microbiota intestinale ed esiti clinici nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche e ha scoperto che una maggiore diversità del microbiota prima del trapianto è correlata a una migliore sopravvivenza globale e a una minore incidenza di aGvHD.

Associazione tra diversità del microbiota ed esiti clinici

I ricercatori hanno raccolto campioni di feci pre-trapianto e post-allo-HSCT da una coorte di 90 pazienti e hanno eseguito il sequenziamento dell’RNA per caratterizzare il microbiota intestinale. 

Dai dati raccolti è emersa una riduzione significativa della diversità del microbiota nel periodo che precede l’allo-HSCT fino all’attecchimento dei neutrofili. Inoltre, è stata riscontrata una notevole discrepanza nella sopravvivenza globale (OS) tra i due gruppi, con i pazienti con maggiore diversità che hanno dimostrato tassi di OS più elevati post-allo-HSCT rispetto a quelli del gruppo con diversità inferiore. 

Tuttavia, non sono emerse disparità statisticamente significative tra i gruppi con maggiore e minore diversità in termini di incidenza di recidive e di sopravvivenza libera da recidive.

Nel gruppo con la diversità più elevata, si è verificata una frequenza significativamente inferiore di aGvHD, mentre non vi erano distinzioni distinguibili tra i gruppi in termini di TRM. 

Nel contesto della diversità del microbiota al momento dell’attecchimento dei neutrofili, non sono state osservate variazioni degne di nota tra i gruppi con diversità superiore e inferiore in relazione a OS, sopravvivenza libera da recidiva, aGvHD, aGvHD intestinale e TRM.

Composizione del microbiota intestinale nelle fasi del trapianto di staminali

I pazienti che hanno avuto un outcome di sopravvivenza positivo hanno mostrato una maggiore diversità microbica prima dell’allo-HSCT. Al contrario, tra i campioni con minore diversità, molti erano caratterizzati da una maggiore presenza di Escherichia-Shigella, Enterococcus, Enterobacter e Streptococcus. 

L’analisi effettuata ha confermato l’associazione precedentemente stabilita tra la composizione del microbiota intestinale e l’insorgenza di aGvHD.

Per quanto riguarda la composizione del microbiota, il gruppo con la diversità più elevata prima del trapianto era caratterizzato da una maggiore abbondanza relativa delle famiglie Oscillospiraceae, Bacteroidaceae, Rikenellaceae, Ruminococcaceae, Prevotellaceae, Coriobacteriaceae, Christensenellaceae e Tannerellaceae. Al contrario, il gruppo con la diversità più bassa ha mostrato una sovrabbondanza di Enterococcaceae ed Enterobacteriaceae. 

A livello di genere, il microbiota intestinale del gruppo a diversità più elevata era caratterizzato da proporzioni più elevate di Bacteroides, Dorea, Parabacteroides, Alistipes, Collinsella, Coprococcus, Roseburia, Faecalibacterium, Blautia e membri dei gruppi Ruminococcus ed Eubacterium. D’altra parte, il gruppo con diversità inferiore è risultato particolarmente arricchito in Escherichia-Shigella ed Enterococcus. 

Inoltre, il trattamento antibiotico prima dell’allo-HSCT ha ridotto significativamente la diversità microbica.

L’analisi dei campioni dal momento dell’attecchimento dei neutrofili ha rivelato una chiara distinzione tra i gruppi con diversità maggiore e minore. Tuttavia, non è stata rilevata alcuna connessione tra la diversità del microbiota intestinale in questo particolare momento e la OS, nè tantomeno variazioni compositive distinte a livello sia di famiglia sia di genere quando si stratificava per diversità più alta rispetto a quella più bassa al momento dell’attecchimento dei neutrofili.

In particolare, il gruppo con la diversità più elevata ha mostrato livelli più elevati di Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Eggerthellaceae, Erysipelotrichaceae, Tannerellaceae, Christensenellaceae e Bacteroidaceae e una tendenza verso livelli più bassi di Enterococcaceae. A livello di genere, i campioni con maggiore diversità sono risultati arricchiti in Lachnoclostridium, Subdoligranulum, Parabacteroides e Bacteroides, nonché nei membri del gruppo Christensenellaceae. Al contrario, l’abbondanza relativa di Enterococcus tendeva a essere maggiore nel gruppo con minore diversità.

Non è stato inoltre riscontrato che l’aGvHD sia collegata alla diversità microbica, né prima della procedura di trapianto né al momento dell’attecchimento dei neutrofili. Tuttavia, livelli pre-allo-HSCT più elevati di Blautia e Ruminococcus sembrano essere protettivi contro il successivo sviluppo di aGvHD, in linea con la letteratura esistente.

Queste firme microbiche distintive si sono rivelate più pronunciate quando si esaminavano specificamente i casi di aGvHD di grado III-IV. La comparsa di aGvHD grave è risultata anche associata a livelli elevati pre-allo-HSCT di Streptococcus, Actinomyces, Lacticaseibacillus, Rothia e membri del gruppo Ruminococcus. In particolare, non sono state identificate firme tassonomiche distinte nel microbiota intestinale al momento dell’attecchimento dei neutrofili in relazione all’insorgenza di aGvHD.

Correlation networking

I network del microbiota dei gruppi con diversità maggiore e minore sono stati esaminati utilizzando un metodo di correlation networking prima dell’allo-HSCT e al momento dell’attecchimento dei neutrofili. 

Nel primo caso, nel network del microbiota intestinale di pazienti con diversità inferiore i principali taxa sono risultati per esempio Enterococcus, Escherichia-Shigella, Enterobacter e il gruppo Ruminococcus. Al contrario, per il gruppo con diversità più elevata, tra i principali taxa sono stati identificati Bacteroides, Blautia, Faecalibacterium e Roseburia.

Il gruppo con la diversità più bassa mostrava anche un’abbondanza di vari batteri, tra cui Enterococcus, Escherichia-Shigella, Rothia, Enterobacter, Anaerococcus, Klebsiella, Pseudomonas, Anaerobacillus, Bacillus, Proteus e Acinetobacter. Al contrario, la struttura del network del gruppo con maggiore diversità aveva una rappresentazione minima di questi batteri, mentre la configurazione complessiva era caratterizzata prevalentemente da 323 produttori di acidi grassi a catena corta (SCFA) oltre a numerosi altri commensali.

Conclusioni

Nel complesso, il presente studio fornisce dunque la prova di una correlazione tra la ridotta diversità del microbiota intestinale prima del trapianto e gli esiti sfavorevoli nei bambini sottoposti ad allo-HSCT. È interessante notare che questa analisi ha coinvolto anche la più grande coorte pediatrica mai esaminata per la composizione del microbiota intestinale durante il periodo dell’allo-HSCT.

Inoltre, questo studio evidenzia potenziali strategie per interventi nei bambini mirati al loro microbiota intestinale, che potrebbero includere la modulazione nutrizionale o persino il trapianto di microbiota fecale. In particolare, questi risultati fanno luce sui tempi ottimali per tali interventi volti a migliorare la composizione del microbiota e successivamente i risultati dei trapianti. A differenza degli adulti, sembra che il momento più opportuno per l’intervento sia prima della procedura allo-HSCT.

Ciò apre la prospettiva di prevenire alterazioni del microbiota a partire dal momento della diagnosi di malattie oncologiche o ematologiche. Questo approccio consente l’implementazione precoce di interventi di precisione su misura per i pazienti in base ai loro profili del microbiota. Tuttavia, è fondamentale sottolineare che la sicurezza e l’efficacia di questi interventi dovrebbero essere oggetto di studi interventistici dedicati che coinvolgano i pazienti pediatrici.