Molto spesso ormai si sente parlare di “asse intestino-cervello” o di come l’intestino sia “il nostro secondo cervello”, ma è tutto qui? L’intestino comunica attivamente soltanto con il cervello o anche con altri organi?

Sembrerebbe sempre più confermata la seconda ipotesi, secondi cui il nostro intestino, e soprattutto la sua componente batterica locale, sarebbe impegnato nella relazione con tutto il nostro corpo, a vari livelli.

La revisione di letteratura condotta da Anupriya Tripathi e colleghi della University of California, San Diego (USA), recentemente pubblicata su Gastroenterology & Hepatology, ha infatti sottolineato come sia particolarmente ricca anche la comunicazione tra fegato e microbiota intestinale e di come questo ultimo sia coinvolto nello sviluppo e/o progressione di patologie epatiche di varia entità e tipologia, in cospicuo incremento negli ultimi decenni.

La conoscenza dei meccanismi che stanno alla base di questa collaborazione, ancora del tutto da approfondire, sarà infatti utile per la messa a punto di nuovi approcci diagnostici e terapeutici.

Le malattie a carico del fegato si dividono generalmente in patologie da fegato grasso alcoliche e non alcoliche benché siano tutte accumunate da un’eziologia a base infiammatoria.

L’asse fegato-intestino diventa particolarmente delicato in presenza di disbiosi intestinale. In questa situazione infatti, l’integrità della barriera intestinale risulta notevolmente compromessa permettendo in questo modo il passaggio nel torrente circolatorio di diverse microorganismi e sostanze. Tra questi ci sono le endotossine e il DNA batterico, con conseguente attivazione dei recettori immunitari epatici (il è fegato implicato anche nel metabolismo degli xenobioti) e innesco della cascata infiammatoria che andrà a concludersi, se non trattata, con la trasformazione irreversibile del tessuto epatico fisiologico in tessuto fibroso inerte.

In che modo comunicano fegato e intestino?

Sono diverse e bidirezionali le vie di comunicazione tra fegato e intestino e si snodano attraverso il tratto biliare, la vena porta e la circolazione sistemica.

Gli acidi biliari, sintetizzati dagli epatociti a partire dal colesterolo, facilitano l’emulsione e l’assorbimento dei grassi agendo soprattutto a livello del duodeno e dimostrando una stretta correlazione con il microbioma intestinale.

In condizione di disbiosi infatti, si ha uno sbilanciamento tra la quota di acidi biliari riassorbiti nell’ileo e ritrasportati al fegato, di norma il 95%, e quella non coniugata che ritorna al fegato per assorbimento passivo, il restante 5%.

Lo squilibrio degli acidi biliari dovuto a disbiosi si riflette a sua volta in un’alterazione del circolo enteroepatico con effetti metabolici non ancora del tutto chiari oltre che andare a favorire l’inizio di una risposta immunitaria e progressione dell’eventuale patologia epatica in corso.

La vena porta rappresenta il canale preferenziale attraverso il quale microorganismi e loro componenti giungono al fegato in seguito alla compromissione della barriera intestinale causando infiammazione in loco e danno epatico.

La circolazione sistemica invece, per definizione, mette in comunicazione tutti i distretti del nostro organismo.

L’eccessiva proliferazione di batteri intestinali, associata a un danno della barriera riversa nel torrente sanguigno, tra le altre, endotossine batteriche in grado di attivare recettori immunitari epatici quali TLR4, TLR9 e TLR2 che, a lungo andare, andranno a promuovere il processo di fibrosi degli epatociti.

Un’altra conseguenza della disbiosi intestinale a carico del fegato è l’aumento di concentrazione sistemica di TMAO (trimetil-ammina N-ossido), recentemente correlata a rischio cardiovascolare, e accumulo progressivo di trigliceridi a livello epatico (steatosi epatica).

Anche la produzione di acidi grassi liberi risente di un alterato equilibrio batterico. Generalmente infatti si osserva un calo nella produzione in particolare di propionato, acetato e butirrato. Quest’ultimo è particolarmente importante nel mantenimento delle giunzioni epiteliali strette dell’intestino in quanto fonte energetica degli enterociti e quindi del controllo della permeabilità intestinale.

Sia il fegato sia il microbiota intestinale infine rispondono all’introduzione di etanolo incrementando i loro sistemi di metabolismo.

L’acetaldeide derivata dall’etanolo va tuttavia a compromettere le giunzioni epiteliali della barriera andando anch’essa, come la diminuzione di acidi grassi liberi, ad aumentare la permeabilità con conseguente passaggio di componenti non fisiologici in circolo.

Il ruolo del microbiota intestinale nelle patologie epatiche

• Patologie da fegato grasso non alcoliche (NAFLD)

Sebbene siano a loro volta distinte in forme progressive e non progressive, in generale i pazienti colpiti da NAFLD presentano un’eccessiva crescita batterica e disbiosi intestinale oltre che un accumulo progressivo di grassi a livello epatico.
Ad esempio, attraverso la tecnica di sequenziamento genico, Boursier et al., hanno dimostrato come i generi Bacteroides e Ruminococcus siano notevolmente incrementati in questi soggetti e di come Prevotella sia diminuita in quelli con la forma NAFLD progressiva. Loomba et al. invece hanno riscontrato un aumento di E. coli e Bacteroides in pazienti ad avanzato stadio di fibrosi. Altri studi hanno confermato inoltre la correlazione diretta tra concentrazione di Gram negativi e severità della fibrosi.

• Patologie epatiche correlate ad alcol (ALD)

Analogamente alle NAFLD, anche le ALD sono caratterizzate da disbiosi, in questo caso caratterizzata di norma da un arricchimento nella concentrazione di Enterobacteriaceae e da una di riduzione Bacteroidetes e Lactobacillus associata a un altrettanto diminuita diversità micotica e della crescita di Candida. È importante inoltre ricordare come l’alterazione batterica indotta da uso prolungato di alcol sia reversibile solo in parte attraverso il supplemento di probiotici e, ovviamente, la sospensione del suo consumo.
Recentemente si è inoltre iniziato ad esplorare la via del trapianto di microbioma fecale per il trattamento delle ALD benché questa opzione sia ancora in fase preliminare.

• Cirrosi

È considerata l’ultimo grado di danno epatico in termini di severità. Alterazioni batteriche sono state osservate in diversi studi clinici condotti su pazienti cirrotici in seguito ad abuso di alcol o epatite virale (Chen et al., Bajaj et al) come del resto anche in modelli sperimentali analizzati in laboratorio. Ad esempio, a prova del coinvolgimento batterico nello sviluppo di cirrosi, modelli murini privi di recettori epatici per endotossine batteriche (TLR2, TLR4, TLR9 e NLP3) sono risultati protetti da fibrosi epatica.

• Carcinoma epatocellulare (HCC)

La composizione del microbioma cambia notevolmente in pazienti con HCC con la crescita in particolar modo di E. coli e la trasmigrazione di Helicobacter verso il tessuto tumorale. Anche l’integrità della barriera ha dimostrato di essere compromessa. Il ruolo dei batteri anche in questa patologia è stato sottolineato dalla somministrazione di antibiotici ad ampio spettro in quanto ha comportato l’attenuazione dell’infiammazione epatica e della progressione del tumore stesso.

In conclusione, in base a questo lavoro di revisione si può affermare che:

• Fegato e intestino comunicano attivamente e in maniera bidirezionale;
• numerose patologie epatiche, alcoliche o meno, condividono una disbiosi intestinale e un’alterata permeabilità intestinale;
• comprendere i meccanismi alla base di queste patologie sempre più diffuse e che coinvolgono anche il microbioma potrebbe consentire la messa a punto di nuovi approcci diagnostici e terapeutici per la prevenzione e il trattamento.

Silvia Radrezza