Le malattie infiammatorie intestinali, che includono il morbo di Crohn e la colite ulcerosa, sono legate a squilibri del microbiota intestinale e a fattori genetici. Di recente, un gruppo di ricercatori ha scoperto che un gene chiamato OTUD3 protegge l’intestino dall’infiammazione prevenendo l’eccessiva attivazione di uno specifico pathway immunitario.
I risultati, pubblicati su Science Immunology, offrono spunti di riflessione sui meccanismi della colite ulcerosa e potrebbero aprire la strada allo sviluppo di nuove terapie.
Il gene OTUD3 è noto per essere associato a un elevato rischio di colite ulcerosa e per contribuire a regolare il pathway immunitario STING, che protegge dalle infezioni ma, se iperattivato, può causare un’infiammazione intestinale dannosa. Rimane tuttavia ancora da chiarire l’interazione tra batteri intestinali e fattori genetici nelle malattie infiammatorie intestinali.
Per colmare questa lacuna di conoscenza, i ricercatori guidati da Bo Li dell’Università di Osaka, in Giappone, hanno deciso di studiare come le varianti genetiche del gene OTUD3 contribuiscano all’infiammazione intestinale nella colite ulcerosa.
OTUD3 e infiammazione intestinale
I batteri intestinali sintetizzano una molecola in grado di attivare il pathway STING, innescando la produzione di segnali infiammatori. Tuttavia, OTUD3 è in grado di mantenere questo pathway sotto controllo.
I ricercatori hanno quindi condotto esperimenti su topi privi di OTUD3 che, rispetto a topi sani, hanno sviluppato sintomi della colite molto più gravi, tra cui maggiore perdita di peso, sanguinamento e danni al colon. Questi effetti sono risultati particolarmente gravi quando OTUD3 era assente nei fibroblasti intestinali. In assenza di OTUD3, un sottoinsieme di questi fibroblasti è infatti diventato più attivo e ha prodotto alti livelli di molecole infiammatorie legate al pathway STING. Il blocco di questa via di segnalazione ha ridotto l’infiammazione, suggerendo che OTUD3 protegge l’intestino sopprimendo la risposta cellulare ai segnali microbici.
Bersagli terapeutici
Nei topi, una specifica variante genetica di OTUD3 impedisce a questo gene di disattivare il pathway STING, causando infiammazione intestinale. Gli animali con questa mutazione hanno sviluppato una forma di colite più grave, ma i sintomi sono migliorati quando il pathway STING è stato bloccato chimicamente.
Un’altra variante genetica ha ridotto l’espressione di OTUD3 nei fibroblasti intestinali, con conseguente aumento dell’attività di STING e dell’infiammazione quando le cellule sono state esposte a segnali microbici. Entrambe le varianti sono state associate a un rischio maggiore di colite ulcerosa negli esseri umani.
I risultati suggeriscono che OTUD3 contribuisce allo sviluppo della malattia consentendo ai fibroblasti intestinali di reagire in modo eccessivo ai batteri intestinali e promuovendo così l’infiammazione cronica. «Ulteriori chiarimenti sulle associazioni tra varianti genetiche e fattori microbici che modulano la fisiologia e la fisiopatologia intestinale potrebbero fornire potenziali bersagli terapeutici e presunti biomarcatori diagnostici per le malattie infiammatorie intestinali».
