Stato dell’arte
Alla base della patogenesi del morbo di Crohn potrebbe esserci una complessa interazione di fattori genetici, epigenetici, microbici, metabolici e ambientali che promuove risposte immunitarie innate a livello intestinale.

Cosa aggiunge questa ricerca
Lo studio offre un’istantanea del processo infiammatorio che caratterizza il morbo di Crohn, ottenuta attraverso un’analisi del microbiota ileale in contesti patologici e sani, nonché la valutazione di marcatori infiammatori associati ai microbi sistemici correlati confrontando pazienti al primo intervento chirurgico e dopo recidiva.

Conclusioni
I risultati confermano la presenza di differenze nella composizione del microbiota ileale dei pazienti con morbo di Crohn e, per la prima volta, è stato possibile osservare anche una diversa regolazione dei fattori infiammatori associati ai microbi circolanti tra i pazienti al primo intervento chirurgico e quelli con recidiva, suggerendo un diverso coinvolgimento dell’asse microbiota intestinale-immunità nelle due condizioni cliniche.

Un recente studio, pubblicato sulla rivista Frontiers in Immunology, ha scoperto differenze nella composizione del microbiota ileale di pazienti con morbo di Crohn rispetto agli individui sani. Inoltre, ha permesso di identificare alcune diversità anche nel profilo microbico dei pazienti al primo intervento chirurgico e di quelli con recidiva. 

I risultati ottenuti forniscono nuove informazioni sulla dinamica dell’asse microbiota intestinale-immunità nella recidiva chirurgica del morbo di Crohn, aprendo la strada a nuovi strumenti diagnostici e terapeutici, volti non solo a ridurre l’infiammazione, ma anche a mantenere uno stato generale di eubiosi nei tessuti sani.

Malattia di Crohn, patogenesi complessa

La malattia di Crohn, malattia infiammatoria intestinale di origine multifattoriale, si presenta comunemente durante la giovane età adulta ed è caratterizzata da periodi di remissione e periodi di recidiva, con un impatto notevole sulla qualità della vita. 

La recidiva chirurgica, o la necessità di un ulteriore intervento chirurgico, sono segnalate nel 25-45% dei pazienti entro 10 anni dalla prima resezione intestinale. 

Nel Crohn l’infiammazione è tipicamente concentrata nell’ileo terminale, ma la fisiopatologia rimane sconosciuta. Inoltre, anche i fattori di recidiva dopo la resezione ileocolica restano ancora solo ipotizzati.

Le conoscenze attuali suggeriscono che alla base della patogenesi del morbo di Crohn sia presente una complessa interazione di fattori genetici, epigenetici, microbici, metabolici e ambientali che promuove risposte immunitarie innate aberranti a livello intestinale. 

Le disfunzioni dell’immunoregolazione della mucosa possono avere un ruolo nell’eziologia dell’infiammazione intestinale cronica e del danno tissutale, come già osservato nella celiachia.

Microbiota e risposta infiammatoria

Gli autori dello studio avevano già dimostrato, attraverso un’analisi completa degli strati del tessuto ileale, della risposta infiammatoria e della composizione del microbiota, che il phylum Tenericutes e i generi Mesoplasma e Mycoplasma erano significativamente aumentati nei tessuti infiammati dei pazienti con morbo di Crohn. 

Inoltre, hanno evidenziato livelli di citochine diversi nei tre strati di tessuto (mucosa, sottomucosa e sierosa) e differenze nella composizione della flora batterica tra i pazienti con recidiva e quelli al primo intervento chirurgico.

A queste conoscenze si aggiungono nuove evidenze sul ruolo dei microRNA (miRNA) nell’infiammazione intestinale osservata nel morbo di Crohn. I miRNA possono regolare la composizione batterica mirando specificamente ai geni batterici e possono essere utilizzati come marker di fluttuazioni microbiche nelle patologie intestinali. 

Viceversa, è stato scoperto che anche il microbiota intestinale regola l’espressione dei miRNA dell’ospite, principalmente attraverso metaboliti, come il lipopolisaccaride (LPS) e gli acidi grassi a catena corta (SCFA), tra cui il butirrato. Alcuni miRNA specifici sono risultati essere correlati al microbioma e ai processi infiammatori intestinali, inclusi i miR–223 e miR–155. 

Istantanea del processo infiammatorio nel Crohn

Prese insieme, tutte queste evidenze suggeriscono che scattare un’istantanea di tutti i suddetti fattori microbici, metabolici ed epigenetici, coinvolti nell’intricato processo infiammatorio transmurale e sistemico, potrebbe essere utile per approfondire la comprensione delle dinamiche di recidiva del morbo di Crohn e per migliorare i risultati terapeutici.

È stato proprio questo l’obiettivo del team dell’università di Firenze che ha arruolato 28 pazienti con morbo di Crohn che avevano subito un intervento chirurgico. 

Sono stati raccolti tessuti della mucosa sia infiammata che sana e campioni di sangue da ciascun paziente e, successivamente valutati:

• l’aderenza batterica alla parete della mucosa ileale tramite analisi istologica;
• la composizione del microbiota attraverso il sequenziamento dell’amplicone del gene 16S rRNA;
• il microRNA sistemico (miRNA), tramite real-time PCR;
• gli acidi grassi liberi (FFA), mediante gascromatografia-spettrometria di massa.

I risultati hanno permesso di osservare che il microbiota aderente alla mucosa è più ricco nella mucosa sana rispetto a quella infiammata. 

Al contrario, il phylum Tenericutes, la famiglia Ruminococcaceae e i generi Mesoplasma e Mycoplasma si sono confermati significativamente arricchiti nello stato patologico. Sono state osservate differenze significative nel microbiota tra i pazienti con recidiva e quelli al primo intervento chirurgico per quanto riguarda le famiglie Bacillaceae e Brucellaceae e i generi Escherichia/Shigella, Finegoldia, Antrobacter, Gemmatimonas, Moraxella, Anoxibacillus e Proteus. 

A livello sistemico, è stata osservata una significativa sottoregolazione dei miR-155 e miR-223 circolanti, nonché degli acidi 2-metil butirrico, isobutirrico ed esanoico (caproico) nella recidiva, rispetto ai pazienti al primo intervento chirurgico. 

Conclusioni 

Lo studio ha confermato differenze nella composizione del microbiota ileale dei pazienti con morbo di Crohn e, per la prima volta, ha permesso di osservare una diversa regolazione dei fattori infiammatori associati ai microbi circolanti (acidi grassi a catena corta, acidi grassi a catena ramificata e miRNA) tra i pazienti al primo intervento chirurgico e i pazienti con recidiva, suggerendo un diverso coinvolgimento dell’asse microbiota intestinale-immunità nelle due condizioni cliniche.

Inoltre, è stata rilevata un’associazione tra l’acido esanoico sierico e il rischio di recidiva, che sarà interessante esplorare ulteriormente con studi prospettici.

I risultati forniscono, quindi, nuove informazioni sulla dinamica dell’asse microbiota intestinale-immunità nella recidiva chirurgica del morbo di Crohn, aprendo la strada a nuovi strumenti diagnostici e terapeutici, volti non solo a ridurre l’infiammazione, ma anche a mantenere uno stato generale di eubiosi nei tessuti sani.