Negli ultimi anni, l’importanza per la salute umana del microbiota intestinale è diventata sempre più evidente. È ormai noto che una disbiosi intestinale può determinare un danno per la salute ed è associata alla patogenesi di numerose malattie, tra cui malattie infiammatorie intestinali, malattie cardiovascolari, diabete e cancro. Soltanto nell’ultimo decennio, tuttavia, il microbiota intestinale è stato implicato anche nella biologia del tessuto osseo.

Tessuto osseo e metastasi

Il tessuto osseo è costituito prevalentemente da: 

• osteoblasti predisposti alla produzione di tessuto osseo, 
• osteoclasti specializzati nel riassorbimento dello stesso 
• osteociti coinvolti nel rimodellamento osseo. 

Il tessuto osseo va incontro a un costante rimodellamento, essenziale per il mantenimento dell’omeostasi; questo processo, consente la formazione di nuovo tessuto osseo in seguito a stimoli di varia natura, preservando l’integrità strutturale dello scheletro e mantenendo l’equilibrio dei minerali nel corpo.

Il costante cambiamento e l’abbondanza di minerali, chemochine e vascolarizzazione che preserva la salute delle ossa, rende questo tessuto un obiettivo primario per la colonizzazione delle cellule tumorali. 

È stato suggerito, infatti, che il cross-talk tra cellule ossee e cellule tumorali metastatiche ossee stimoli un’ulteriore progressione di queste ultime, creando un fenomeno noto come “circolo vizioso delle metastasi ossee”.

Le metastasi ossee inducono un rimodellamento patologico dell’osso, con conseguenti lesioni debilitanti, dolore e fratture. Sebbene esistano farmaci anti-riassorbimento, utilizzati come trattamento primario per le malattie del rimodellamento osseo, il costo elevato e gli effetti collaterali (osteonecrosi della mandibola, effetti gastrointestinali, fratture atipiche del femore) possono rendere difficile il mantenimento del trattamento. 

Pertanto, esiste un’evidente necessità di trovare nuovi approcci efficaci per mantenere la salute ossea e trattare in modo sicuro le malattie del rimodellamento osseo; prove emergenti suggeriscono che la chiave potrebbe risiedere in una nuova area della ricerca, ovvero l’osteomicrobiologia.

Osteomicrobiologia

L’osteomicrobiologia è emersa più di un decennio fa, quando è stato osservato che il microbiota intestinale, attraverso meccanismi di segnalazione immunomediati, regolava la densità ossea nei topi. 

Ad oggi, la maggior parte della ricerca in questo campo riguarda l’osteoporosi, una malattia definita da una bassa densità minerale ossea (BMD, Bone Mineral Density) a causa di un rimodellamento osseo squilibrato e da un aumento del rischio di frattura, che colpisce oltre 200 milioni di persone in tutto il mondo. 

È interessante notare che l’osteoporosi è stata identificata come una complicanza di diverse malattie del tratto gastrointestinale (GI); tuttavia, attualmente non esistono trattamenti per l’osteoporosi mirati al microambiente intestinale. 

Un decennio di ricerca incentrata sulla comprensione del dialogo intestino-osteoporosi ha prodotto alcuni successi nell’alleviare l’osteoporosi manipolando l’intestino.

I metaboliti intestinali, come gli acidi grassi a catena corta (SCFA, short chain fatty acids), possono essere una chiave per comprendere il cross-talk tra intestino e osso. Tra questi, il butirrato promuove la formazione di tessuto osseo attraverso l’aumentata produzione di cellule T regolatorie dell’intestino e del midollo osseo, le quali stimolano la secrezione di fattori regolatori Wnt da parte delle cellule T CD8⁺, attivando la via Wnt negli osteoblasti. 

Inoltre, attraverso l’attività a valle dell’acido propionico e butirrico può essere inibita la differenziazione degli osteoclasti. 

Sebbene questi dati suggeriscano che il microbiota intestinale e i suoi metaboliti possano essere importanti per l’attività osteo-anabolica, sono state condotte pochissime ricerche su questo fronte, se non sull’osteoporosi, e solo di recente la ricerca ha iniziato a considerare l’osteomicrobiologia in altre malattie associate al tessuto osseo, ed in particolare alle metastasi ossee.

Intestino e tumore alle ossa 

La ricerca osteomicrobiologica nel contesto del tumore osseo ha prodotto informazioni rilevanti sul rapporto tra microbioma intestinale e microambiente tumorale. 

La profilazione del microbiota intestinale dei pazienti ha rivelato che, nei pazienti con metastasi ossee di cancro della mammella, la composizione microbica risulta alterata e la diversità delle specie è ridotta rispetto ai controlli sani e non metastatici. 

Questi risultati suggeriscono che l’intestino è in uno stato di disbiosi a causa del tumore delle ossa, e sono stati confermati sia in una coorte di pazienti con cancro prostatico con metastasi ossee sia in un modello di osteosarcoma in vivo. 

La disbiosi può avere effetti profondi sia sul tessuto intestinale sia sui metaboliti prodotti dai batteri nell’intestino. È stato osservato, infatti, in un modello di disbiosi intestinale su topi in cui i batteri intestinali venivano eliminati, una diminuzione della fuoriuscita delle cellule immunitarie intestinali – vale a dire le cellule NK e Th1 – verso il tessuto osseo. 

Questa diminuzione nell’uscita delle cellule immunitarie intestinali verso il tessuto osseo ha comportato un aumento del carico di tumore osseo, suggerendo che la disbiosi intestinale può promuovere la crescita di questo tumore. 

Il microbiota intestinale può anche essere manipolato per avere un effetto positivo sul microambiente del tumore alle ossa. Quando, infatti, i topi con tumore erano trattati con Lactobacillus, sono stati osservati aumenti del butirrato, con un aumento della produzione di tessuto osseo e ad una riduzione del dolore indotto dal cancro. 

Nel loro insieme, questi studi suggeriscono che il microbiota intestinale svolge un ruolo importante nelle metastasi ossee e pongono le basi per studi futuri atti ad approfondire i meccanismi attraverso i quali si verificano queste interazioni.