L’aNumerosi studi sul cancro del polmone, sul melanoma e sul carcinoma metastatico a cellule renali (mRCC), hanno dimostrato che dalla composizione del microbioma intestinale si può potenzialmente prevedere i risultati dell’immunoterapia.
Un approccio alla modulazione del microbioma avviene attraverso la somministrazione di prebiotici, probiotici o live biotherapeutics (LBP).
Uno studio, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Nature Medicine, ha voluto indagare se l’aggiunta di un probiotico noto, CBM588, a regimi terapeutici basati su combinazioni a base di inibitori della tirosina chinasi, migliorasse gli esiti del mRCC.
Terapia di prima linea per mRCC
La terapia di prima linea per mRCC è rappresentata dagli inibitori del checkpoint immunitario, i quali esplicano l’attività antitumorale attraverso il blocco di alcune proteine, tra cui PDL1, PD1 e CTL4.
Le attuali linee guida prevedono come terapia una combinazione di nivolumab con ipilimumab (inibitori PD1 e CTLA4, rispettivamente) o un inibitore della tirosina chinasi (TKI) del recettore del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGFR) con un inibitore PD1, sulla base del miglioramento complessivo della sopravvivenza.
Le combinazioni VEGFR-TKI + inibitori PD1 più comunemente utilizzate includono cabozantinib + nivolumab, lenvatinib + pembrolizumab e axitinib + pembrolizumab, tutte supportate da studi clinici randomizzati di fase 3 che mostrano un beneficio in termini di sopravvivenza rispetto alla monoterapia con VEGFR-TKI.
Nel tentativo di migliorare la terapia di prima linea, è stata proposta un’ulteriore intensificazione del trattamento con regimi di tripletta, come la combinazione della terapia VEGFR-TKI con l’inibizione di CTLA4 e PD1.
Aggiunta di probiotici alle terapie standard per mRCC
Nel tentativo di migliorare la terapia di prima linea si ipotizza di utilizzare strategie con nuovi meccanismi d’azione e tossicità non sovrapposta, tra cui la modulazione del microbiota.
È già noto che, nei modelli preclinici, il probiotico CBM588, un ceppo di Clostridium butyricum ampiamente utilizzato in Giappone per una varietà di disturbi gastrointestinali, mostra proprietà butirrogeniche che favoriscono la crescita di Bifidobacterium spp.
Tali cambiamenti potrebbero essere associati a una migliore risposta alla terapia con ICI. Uno studio pilota ha valutato la combinazione nivolumab + ipilimumab con o senza CBM588 in pazienti con mRCC, suggerendo un miglioramento significativo nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) e nel tasso di risposta obiettiva (ORR) con l’aggiunta del probiotico.
Inoltre, l’aggiunta di un probiotico può integrare l’efficacia clinica dell’inibizione combinata di VEGFR-TKI + PD1 nelle persone con mRCC.
Cambiamenti nel microbiota dopo integrazione con CBM588
Dopo la somministrazione di CBM588 non è stato osservato alcun aumento di Bifidobacterium spp., ma si osservava un aumento dell’abbondanza di generi Ruminococcaceae non classificati, che sono stati associati a risultati clinici migliori con ICI secondo la letteratura.
In dettaglio il 33% dei pazienti che ha ricevuto CBM588 prima e/o durante la terapia con ICI mostrava una sopravvivenza libera da progressione prolungata.
È interessante notare che il beneficio in termini di sopravvivenza di CBM588 è stato più pronunciato nei soggetti con livelli di PDL1 bassi (<1%). Livelli più elevati di Ruminococcaceae nell’intestino sono correlati con un aumento dei livelli circolanti delle cellule T effettrici CD4+ e CD8+, nonché di una risposta citochinica.
In dettaglio i livelli circolanti di IL-12, eotassina e IFNγ erano significativamente più alti durante la terapia nel braccio CBM588. Al contrario, nel braccio di controllo non è stato osservato alcun cambiamento nei livelli di citochine.
Effetti clinici della somministrazione di CBM588
Il tasso di risposta obiettiva è stato significativamente più alto tra i pazienti trattati con cabozantinib + nivolumab + CBM588 rispetto a quelli del braccio di controllo (74%; 14 su 19) contro 20% (2 su 10). Per quanto riguarda la riduzione delle lesioni, le percentuali tra braccio di intervento e braccio di controllo erano leggermente superiori per quanto riguarda i pazienti trattati con CBM588 (89% vs 80%) con una riduzione mediana del 42% nel braccio CBM588 rispetto al 20% nel braccio di controllo.
Inoltre, il beneficio clinico, definito come CR (clinical benefit), risposta parziale (PR) o malattia stabile (SD) per almeno 6 mesi, è stato ottenuto in 16 partecipanti su 20 (80%) trattati con CBM588 e 6 partecipanti su 10 (60%) non trattati con CBM588.
La sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi è stata dell’84% e del 60% rispettivamente nel braccio sperimentale e in quello di controllo.
Conclusioni
I risultati, per quanto preliminari, suggeriscono che CBM588 può essere studiato per integrare i regimi basati su ICI (sia come doppietti ICI sia in combinazione con VEGFR-TKI) per il trattamento di prima linea dell’mRCC.
Poiché l’aggiunta di CBM588 non sembra aggiungere tossicità al trattamento, questo probiotico potrebbe rappresentare un approccio sicuro per migliorare i risultati clinici nelle fasi iniziali della malattia e in altri tipi di tumore.
