La maggior parte degli studi sul microbiota si concentra da sempre sulle specie batteriche, limitando la ricerca su altri microrganismi come, ad esempio i funghi, a causa di una percezione diffusa e distorta che essi siano passeggeri transitori derivati dalla dieta. Un fiorire di ricerche ne sottolineano attualmente il ruolo primario in alcune malattie umane e nell’infiammazione intestinale.
Un team della Pennsylvania State University ha voluto quindi analizzare il numero e i tipi di loci genetici umani che influenzano la composizione fungina intestinale e il rischio di malattie croniche. I ricercatori hanno identificato 148 varianti genetiche associate a 9 taxa fungini. Tra questi, il lievito intestinale Kazachstania era associato alla variazione del gene CDH13, che codifica per la T-caderina, una proteina legata all’insorgenza di malattie cardiovascolari. Lo studio, pubblicato su PLOS Biology, apre la strada al micobioma come nuovo target diagnostico e terapeutico.
Novi taxa fungini sono collegati a 148 varianti genetiche
I ricercatori hanno ricavato i dati da 125 persone nell’ambito dello Human Microbiome Project (HMP) individuando 148 FAV (Fungi-Associated Variants), di cui 140 polimorfismi a singolo nucleotide e 8 varianti strutturali, correlate all’attività di nove taxa fungini che includono i generi Aspergillus, Candida e Kazachstania, le famiglie Saccharomycetaceae, una famiglia candidata Saccharomycetales e Aspergillaceae e gli ordini Pleosporales, Capnodiales e Saccharomycetales. Sessantotto varianti sono presenti su quattro geni – PTPRC, ANAPC10, NAV2 e CDH13 – codificanti proteine con funzioni importanti per l’immunità adattativa e innata, la neurologia renale ed epatica e la salute cardiovascolare.
Pleosporales, Aspergillaceae e Kazachstania correlati a geni chiave
L’ordine Pleosporales è correlato alle FAV nel gene PTPRC che codifica per un recettore della tirosina fosfatasi di tipo C (CD45), una glicoproteina transmembrana che svolge un ruolo centrale nell’attivazione delle cellule T e coinvolta nelle condizioni autoimmuni, nei tumori e nelle infezioni fungine. Mentre la famiglia Aspergillaceae si associa alle variazioni di NAV2, coinvolto nello sviluppo neurale, ma implicato anche nell’insorgenza del cancro del colon-retto e nell’artrite reumatoide. Il genere Kazachstania si collega, invece, alle FAV di due geni distinti: ANAPC10 e CDH13. ANAPC10 codifica per una proteina chiave del complesso promotore dell’anafase e può regolare il ciclo cellulare tramite l’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 (immunità innata), quindi mediando l’immunità innata. CDH13, invece, è espresso in diversi tessuti, inclusi cardiomiociti, vasi sanguigni e intestino e codifica per la T-caderina (o caderina 13), una proteina di adesione cellulare che lega l’adiponectina, una chemochina antiaterogenica che regola la circolazione del colesterolo. L’alterazione di questo legame aumenta il rischio di malattie cardiovascolari.
Impatto delle FAV su salute cardiovascolare e immunità antifungina
I ricercatori hanno utilizzato il database Genotype-Tissue Expression (GTEx), che copre 50 tipi di tessuto, per indagare la capacità delle FAV di influenzare l’espressione genica (FAV-eQTL); 82 varianti su 144 sono collegate a 4 taxa fungini e a 8 geni tessuto-specifici. Ad esempio, il genere Kazachstania è inversamente correlato all’espressione di CDH13 nelle arterie, ma si associa positivamente a 3 geni espressi nei fibroblasti (OTUD4), nei nervi (HHIP) e nella pelle (HHIP-AS1). Aspergillaceae, Candida, Saccharomycetales e Capnodiales si associano invece all’espressione di tre geni nel fegato (NAV2), nella pelle (KRT8P33) e nei gangli della base (GRIA1). Tuttavia, alcuni di questi funghi – Kazachstania, Aspergillus, Candida e Cladosporium (dell’ordine Capnodiale) – sono noti patogeni umani.
Kazachstania associato a varianti legate al rischio di malattie cardiovascolari
Per sondare il nesso tra varianti, funghi e malattia, i ricercatori hanno studiato il set di dati PheWeb della UK Biobank relativo a oltre 400.000 individui e analizzato il legame tra le 148 varianti e ben 1.149 fenotipi. Due FAV del Kazakistan, rs12929586 e rs12149890 in CDH13, si associavano alla malattia cardiovascolare ischemica, all’aterosclerosi coronarica e alla malattia cardiovascolare non specificata in individui geneticamente predisposti. Il legame causale nei kazaki tra bassa abbondanza di Kazachstania e malattie cardiovascolari è stato confermato anche in una seconda coorte composta da 547.261 individui (CARDIoGRAMplusC4D). Infatti, in una coorte indipendente di adulti cinesi sani, in cui Kazachstania prevale, solo l’età si associava positivamente, suggerendo un’interazione con l’incidenza delle malattie cardiovascolari negli anziani.
Conclusioni
Esiste una possibile connessione tra genetica umana, funghi intestinali e immunità antifungina. Ad esempio, Kazachstania – recentemente distinto da Saccharomyces e Candida – sta riscontrando grande interesse nella medicina di precisione, in quanto associato alla regolazione dell’immunità innata nei modelli murini e, nell’uomo, all’espressione di CDH13 nelle arterie, costituendo un fattore di rischio per l’insorgenza di malattie cardiovascolari. Questo genere è risultato molto diffuso, in quanto presente nel 74% degli individui della coorte HMP. Nonostante la conoscenza ancora limitata del micobioma, studi su coorti umane più ampie e diversificate saranno cruciali per chiarire il ruolo dei funghi intestinali nella salute umana.
