I farmaci antipsicotici sono ampiamente utilizzati per la schizofrenia, il disturbo bipolare e altre patologie psichiatriche, ma l’assunzione a lungo termine sembra causare effetti collaterali come il declino cognitivo. Un recente studio condotto sui topi suggerisce che alcuni farmaci antipsicotici potrebbero compromettere la memoria alterando la produzione di ergotioneina da parte del microbiota intestinale e la composizione di quest’ultimo. Il ripristino di questo pathway potrebbe contribuire a ridurre tali effetti collaterali.
I risultati, pubblicati su Cell Host & Microbe, suggeriscono dunque che intervenire sul pathway microbiota-ergotioneina potrebbe rappresentare una nuova strategia per prevenire o trattare gli effetti collaterali cognitivi dei farmaci antipsicotici.
Precedenti studi hanno ipotizzato che gli antipsicotici possano danneggiare il cervello, senza però chiarirne le ragioni. Poiché i microbi intestinali possono produrre molecole che influenzano le funzioni cerebrali, i ricercatori guidati da Mingxuan Zheng della Xuzhou Medical University, in Cina, hanno ipotizzato che gli antipsicotici possano alterare alcuni metaboliti microbici benefici, contribuendo così allo sviluppo di problemi di memoria e apprendimento.
Per verificare questa ipotesi, i ricercatori hanno analizzato i batteri intestinali e i metaboliti presenti nel sangue e nel fluido cerebrospinale in topi trattati con gli antipsicotici olanzapina, risperidone o clozapina. I topi sono stati inoltre sottoposti a test di memoria.
Declino cognitivo
Nei topi, il trattamento con olanzapina ha modificato le comunità batteriche intestinali, con una diminuzione dei cianobatteri benefici e un aumento di altri microbi. Inoltre, lo strato di muco protettivo dell’intestino si è assottigliato e le tossine batteriche hanno raggiunto più facilmente il flusso sanguigno. I topi trattati con olanzapina presentavano anche danni ai neuroni nell’ippocampo, una regione cerebrale importante per la memoria, e hanno ottenuto risultati peggiori nei compiti di memoria rispetto ai topi non trattati.
Per verificare se il microbiota alterato fosse responsabile del declino cognitivo, i ricercatori hanno trasferito microbi fecali da topi trattati con olanzapina a topi sani, nei quali sono stati osservati deficit cognitivi. Inoltre, è stato osservato che i topi trattati con olanzapina presentano una barriera intestinale più debole e prestazioni inferiori nei test di memoria, e che la somministrazione di microbi benefici ne migliora la salute intestinale e le funzioni cognitive.
Ulteriori analisi hanno dimostrato che l’ergotioneina, prodotta da alcuni microbi e utile per proteggere le cellule dallo stress ossidativo e dall’infiammazione, è risultata fortemente ridotta dopo il trattamento con olanzapina, sia nei topi sia nell’uomo.
Miglioramento delle funzioni cognitive
I ricercatori hanno poi osservato nei topi che l’integrazione con ergotioneina ha ripristinato la struttura neuronale e migliorato i punteggi nei test di memoria. Inoltre, è stato dimostrato che la somministrazione di due ceppi di cianobatteri produttori di ergotioneina ha migliorato le funzioni cognitive dei topi.
Infine, il trattamento con olanzapina sembra aumentare lo stress ossidativo nel cervello, mentre la somministrazione di ergotioneina lo riduce abbassando i livelli di una proteina correlata allo stress chiamata PTP1B. Il ripristino di questa proteina nei neuroni ha in gran parte prevenuto i problemi cognitivi.
«I nostri risultati identificano la deplezione dell’ergotioneina derivata dal microbiota come un meccanismo alla base del deterioramento cognitivo indotto dagli antipsicotici, mettendo così in luce nuove potenziali strategie terapeutiche per mitigare questo effetto collaterale», concludono gli autori dello studio.
