Particolari tipi di recettori dell’epitelio intestinale, detti “Toll-Like Receptor 4” (TLR4) e attivati in risposta a endotossine batteriche, sembrano avere un ruolo importante nello sviluppo di sindromi metaboliche oltre che nel mettere in comunicazione ospite e microbiota.

È quanto risulta dallo studio condotto da P. Lu e colleghi, pubblicato lo scorso mese su Mucosal Immunology.  

La sindrome metabolica è di fatto un insieme di condizioni di alterato equilibrio fisico quali accumulo adiposo nel giro vita, insulino-resistenza, pressione arteriosa elevata e steatosi epatica che, nel complesso, concorrono nell’aumentare notevolmente il rischio di patologie cardiovascolari e/o ischemiche gravi.

Nonostante la causa precisa rimanga ad oggi sconosciuta, tra i fattori implicati nell’insorgenza della sindrome troviamo quelli genetici, ambientali e dietetici. Recentemente anche il microbioma ha conquistato un posto di rilievo e numerosi sono gli studi che ne hanno confermato la pertinenza in questo settore.

Concentrandosi sulla dinamica di sviluppo della sindrome metabolica, l’attenzione sembrerebbe esser puntata sui recettori epiteliali per endotossine da Gram-negativi TLR4 dato che, una loro alterata espressione, pare faciliti lo sviluppo della patologia.

Sindrome metabolica e intestino

Per approfondire come e perché questi specifici recettori siano responsabili della sindrome metabolica, il gruppo di ricercatori americani del Johns Hopkins Hospital, a Baltimora, ha condotto una serie di esperimenti in vivo confrontando su diversi parametri topi wild-type vs quelli con deficit di TLR4, generalizzato o specifico per alcuni tipi di cellule.

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È importante ricordare infatti come questi recettori non siano espressi sono in cellule dell’epitelio intestinale ma, in generale, nella membrana di tutte quelle cellule sentinella e coinvolte nella risposta immunitaria (leucociti, cellule dendritiche, macrofagi, linfociti, fibroblasti, ecc.).

Ecco i principali risultati.

I TLR4 intestinali regolano lo sviluppo di sindrome metabolica

In seguito alla somministrazione prolungata per 21 settimane di dieta standard, sia in modelli wild-type sia in quelli privati di TLR4 epiteliali (TLR4ΔIEC), si è notato come il secondo gruppo, a differenza dei controlli, abbia presentato già dalla dodicesima settimana tutti i segni caratteristici della sindrome metabolica con, in particolare, significativo aumento di peso e del grasso corporeo.

Non sono invece state riscontrate marcate differenze nella dimensione degli adipociti, nei livelli sierici di insulina, di trigliceridi, di colesterolo e di endotossine.

I ricercatori hanno poi alimentato entrambi i gruppi con una dieta ricca di grassi (dal precedente 22% della standard al 60%) per un periodo analogo al fine di determinare se la dieta avesse un’influenza di per sé.

Ancora una volta, i topi TLR4ΔIEC hanno registrato, in tempi più rapidi, un maggior aumento di peso e di grasso corporeo sia a livello epatico che in generale.

Contrariamente a quanto osservato prima, ad un aumento ponderale si è associato anche un innalzamento dei parametri ematici, ad eccezione per i livelli di trigliceridi.

Per confermare il ruolo specifico dei TLR4 nell’epitelio intestinale, sono stati prodotti altri due tipi di modelli, uno esprimente solo i TLR4 epiteliali e un altro globalmente deficitario (TLR4-/-), ma comparabili per caratteristiche fisiche a quelli di controllo.

Nonostante tutti i gruppi siano stati alimentati con dieta standard, i topi privi solo dei TLR4 epiteliali hanno mostrato il maggior accumulo di grasso addominale e nell’intestino tenue.

La totale mancanza dei recettori al contrario, non ha prodotto conseguenze significanti da collegare allo sviluppo di sindrome metabolica.

Considerando poi come, da studi precedenti, i TLR4 espressi dalle cellule mieloidi abbiano dimostrato attività contraria a quelli epiteliali nel regolare il metabolismo dell’ospite, i ricercatori hanno prodotto un ulteriore gruppo di modelli ad hoc.

In linea con le aspettative, i topi deficitari solo di TLR4 mieloidi non hanno espresso alcun aumento di peso significativo confermando la peculiare attività e l’importanza dei recettori dell’epitelio intestinale.

Il ruolo della componente batterica

Attraverso la somministrazione di terapia antibiotica ad ampio spettro è stato indagato il ruolo della componente batterica rispettivamente nel gruppo wild-type e in quello TLR4ΔIEC, entrambi alimentati con dieta standard.

Il carico batterico si è complessivamente ridotto e nel gruppo TLR4ΔIEC è stato limitato notevolmente l’aumento di peso registrato nei precedenti esperimenti oltre che il deposito di grasso epatico e la tolleranza insulinica.

I TLR4 regolano composizione e funzionalità del microbiota intestinale

Confermato il ruolo del microbioma oltre che dei recettori in sé, si è passato ad analizzarne la composizione e la funzionalità mediante la raccolta di campioni fecali da entrambi i gruppi originari.

A livello di phyla si è vista una generale predominanza di Bacteroidetes, Firmicutes e Proteobacteria nonostante l’espressione delle specie coinvolte nello sviluppo della sindrome sia risultata differente e maggiormente pronunciata nei topi modificati.

Questi batteri infatti sembrerebbero esprimere geni che li rendono meno in grado di metabolizzare i nutrenti ingeriti con conseguente accumulo di adipe.

Anche i lisozimi, peptidi antimicrobici con ruolo nel mantenimento dell’omeostasi batterica, sono risultati carenti nei topi TLR4ΔIEC.

TLR4 e metaboliti infiammatori

Da ultimo, sono stati analizzati i geni PPAR (peroxisome proliferator activated receptor) espressi nel rivestimento della mucosa intestinale nella parte terminante dell’ileo. La via di segnalazione si è dimostrata meno attiva nei TLR4ΔIEC rispetto ai topi controllo mentre, al contrario, più elevati sono risultati i marcatori infiammatori quali macrofagi o IL6.

Nel dettaglio, tra i geni dall’espressione più compromessa troviamo quelli trascriventi per il fattore di induzione adiposa a digiuno (Fiaf), per la proteina di trasporto e il legame degli acidi grassi (Fatp1 e Fabp1) e per l’enzima sintetasi 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (Hmgcs2).

Confrontando invece la funzionalità genica dei wild type con i topi carenti solo di TRL4 nelle cellule mieloidi si sono evidenziati risultati comparabili.

Sono stati perciò somministrati antibiotici nel gruppo TLR4ΔIEC per verificare un’eventuale ripresa di corretta attività genica in mancanza di determinati batteri. Come ipotizzato, antibiotici ad ampio spettro hanno appianato le differenze di espressione per Fiaf, Fatp1, Hmgcs2 e Fabp1 tra i due gruppi.

Le conclusioni dello studio

Riassumendo dunque, sulla base di questo studio possiamo affermare come il “sensore” batterico TLR4 delle cellule epiteliali intestinali sia estremamente importante nella regolazione dei fattori coinvolti nel metabolismo sia dell’ospite sia della flora batterica stessa.

Esplorando ulteriormente il suo ruolo sarà dunque possibile trattare efficacemente la sindrome metabolica anche nell’uomo prevenendo in questo modo altre patologie ad essa correlate.