Il microbioma intestinale è in grado di influenzare la risposta immunitaria anti-tumorale a livello epatico. Andando opportunamente a modificare la componente batterica con un trattamento antibiotico mirato è possibile infatti ridurre la crescita della massa neoplastica in situ.

È quanto scoperto grazie a uno studio condotto da Chi Ma e colleghi del National Institutes of Health, Bethesda (USA), di recente pubblicazione su Science.

Benché sia ormai noto come il microbioma risulti attivamente coinvolto nella risposta immunitaria anti-tumorale e di come sia a stretto contatto con il fegato attraverso uno scambio bidirezionale di metaboliti tramite soprattutto la vena porta, il ruolo del microbiota intestinale nella modulazione della crescita neoplastica a livello epatico è ancora poco approfondito.

A tal proposito, i ricercatori hanno somministrato un trattamento combinato di antibiotici, d’ora in poi detto Abx (vancomicina, neomicina e primaxin), a tre modelli murini di tumore epatico differenti e, successivamente, a topi wild-type cioè privi di tumore, misurando rispettivamente la crescita del tumore e i livelli delle cellule immunitarie fisiologicamente coinvolte nel processo canceroso.

A queste analisi descrittive sono state dunque abbinate indagini volte a delineare i meccanismi che stanno alla base dell’interazione tra microbioma e risposta tumorale oltre che le specie maggiormente coinvolte. I dati ottenuti sono stati molti, ecco dunque i principali.

Deplezione del microbiota, crescita del tumore del fegato e metastasi

L’accumulo delle cellule NKT epatiche, fattori di controllo tumorale, è alla base della riduzione neoplastica

• In seguito a trattamento con Abx si è riscontrato un notevole incremento delle cellule T natural killer (NKT) e delle T CD8+ mentre nessun cambiamento significativo si è verificato per le altre componenti immunitarie quali ad esempio le cellule B o i T CD4+.
• Abx raddoppia la concentrazione di CXCR6+, recettore di chemochine e mediatore di NKT, in modelli murini di tumore epatico rispetto a topi non trattati con conseguente accumulo di NKT. Queste ultime, esercitando diverse funzionalità, stimolano a loro volta il rapido rilascio di citochine tra le quali IFN-gamma, attivamente coinvolto nell’inibizione della crescita delle cellule cancerose.
• Le cellule NKT sono inoltre in grado di riconoscere l’antigene tumorale CD1d espresso da tutte le linee tumorali testate (B16, EL4, A20) attivando la risposta anti-tumorale.

L’accumulo di NKT epatiche è controllato anche dagli acidi biliari oltre che dal recettore CXCR6+ e dal relativo ligando CXCL16.

Considerando come tutte le cellule epatiche NKT esprimano CXCR6 e, come dimostrato, le concentrazioni di entrambi aumentino in seguito a trattamento con Abx, è stato indagato il comportamento dell’unico ligando fisiologico di CXCR6+, ovvero CXCL16, in quanto tassello fondamentale nella regolazione finale di NKT.

• Come preventivabile, anche la sua espressione è risultata maggiore in seguito a Abx soprattutto a livello delle cellule endoteliali epatiche.
• La riduzione degli acidi biliari nel fegato in seguito a somministrazione di colestiramina, bloccante del circolo enteroepatico, ha indotto un aumento di NKT, CXCR6+ e CXCL16 in situ confermando il loro coinvolgimento nella regolazione di questi parametri immunitari
• Il trattamento con Abx ha comportato un aumento di concentrazione epatica di T- beta-MCA e beta-MCA, acidi biliari primari, andando a ridurre quelli secondari tra i quali TDCA, TLCA e TUDCA, fisiologicamente metabolizzati da batteri intestinali.
• I risultati del coinvolgimento degli acidi biliari nell’espressione delle NKT sono stati confermati anche dall’analisi di campioni prelevati da soggetti umani

Clostridium regola l’accumulo di NKT epatiche in modelli murini.

Benché il trattamento antibiotico vada a compromettere pesantemente l’espressione batterica, generalmente non la elimina del tutto. È stato perciò verificato se qualcuna delle specie rimanenti avesse un ruolo nell’accumulo di NKT somministrando singolarmente gli antibiotici precedentemente co-somministrati e adottando diverse strategie di colonizzazione anche in topi germ-free.

• Clostridium scindens ha dimostrato di ridurre rapidamente l’espressione di NKT a livello epatico senza per altro andare a influenzare i livelli delle altre cellule immunitarie

Questo studio suggerisce dunque come il microbiota intestinale e gli acidi biliari possano essere un target ottimale nel controllo dell’attività immunitaria anti-tumorale a livello epatico aprendo le porte a nuove terapie oncologiche basate sulla correlazione tra componente batterica, i suoi metaboliti e la risposta immunitaria.