Il cross-seeding, ovvero la capacità di peptidi strutturalmente compatibili di formare piccoli aggregati della proteina “iniziale” (nucleazione) ai quali peptidi bersaglio si legano sfruttando somiglianze strutturali; il peptide bersaglio viene costretto ad assumere la stessa conformazione anomala, propagando l’aggregazione attraverso interazioni specifiche, in particolare tramite l’associazione basata su foglietti β. Questo processo risulta implicato in percorsi ospite-patogeno, immunità innata e neuroinfiammazione. Tra i meccanismi di cross-seeding l’aggregazione amiloide omologa, l’aggregazione amiloide eterologa e il crosstalk peptide antimicrobico-peptide amiloide (AMP-AMY) presentano potenziali ruoli nelle patologie neurodegenerative, metaboliche ed infettive e, pertanto, i ricercatori hanno realizzato uno studio, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Research, per comprendere meglio tali meccanismi.
Innesco amiloide e patologie correlate
L’innesco amiloide, meccanismo fondamentale dell’aggregazione proteica, è associato a patologie da misfolding proteico (PMD). Ad esempio, molti peptidi amiloidogenici omologhi, tra cui l’amiloide-β (Aβ) nell’Alzheimer, il polipeptide amiloide delle isole pancreatiche umane (hIAPP) nel diabete di tipo 2 e l’α-sinucleina nel Parkinson, hanno la capacità intrinseca di autoassemblarsi in strutture fibrillari ricche di foglietti β attraverso la polimerizzazione dipendente dalla nucleazione. La cascata patologica che deriva dall’innesco amiloide omologo è fondamentale per l’insorgenza e la progressione di molte PMD. Man mano che queste proteine mal ripiegate si accumulano, interrompono la proteostasi cellulare, interferiscono con la normale segnalazione biochimica e innescano una serie di effetti deleteri a valle, tra cui stress ossidativo, disfunzione mitocondriale e, in definitiva, morte cellulare.
Ruolo dei peptidi antimicrobici nel cross-seeding e nell’aggregazione
Insieme all’innesco amiloide omologo, i peptidi antimicrobici (AMY) eterologhi, associati a distinte patologie da misfolding poteico (PMD), possono innescare un processo di cross-seeding, ovvero avviare o accelerare l’aggregazione reciproca attraverso il riconoscimento molecolare mediato da foglietti β. Questo cross-seeding amiloide suggerisce che diverse proteine amiloidogeniche possono agire in modo cooperativo per esacerbare l’aggregazione, diffondere la patologia e aumentare la citotossicità attraverso percorsi patologici altrimenti distinti. Dal punto di vista meccanicistico, la diffusione incrociata dell’amiloide eterologa contribuisce alla propagazione della patologia, consentendo alle specie di amiloide mal ripiegate di trasmettersi tra cellule e tessuti. Clinicamente, il cross-seeding è stato proposto come un driver molecolare della comorbilità.
Relazione tra infezioni microbiche e amiloidosi
Esiste una relazione dinamica e reciproca tra infezioni microbiche e percorsi amiloidogenici, dove gli agenti microbici rappresentano modulatori attivi della formazione di amiloide. In dettaglio i componenti microbici accelerano l’aggregazione dell’amiloide, mentre gli amiloidi aggregati, a loro volta, amplificano le risposte antimicrobiche e la neuroinfiammazione. Componenti strutturali come i lipopolisaccaridi, le vescicole della membrana esterna e le proteine virali possono fungere da siti di nucleazione esogeni o destabilizzare la proteostasi dell’ospite, promuovendo così l’aggregazione di proteine amiloidogeniche endogene come Aβ, α-sinucleina, tau e hIAPP. Inoltre, la risposta AMP dell’ospite, è tipicamente sovraregolata durante le infezioni, in quanto gli AMP sono classicamente associati alla difesa innata, ma possiedono anche proprietà intrinseche simili all’amiloide e possono potenziare patologicamente l’aggregazione.
Amiloidi microbici e disbiosi intestinale
Nel tratto gastrointestinale gli AMP dell’ospite e il microbiota intestinale regolano l’omeostasi immunitaria e la salute neurale. In condizioni normali, l’espressione degli AMP è strettamente controllata per mantenere l’integrità della barriera e modulare la composizione microbica. Tuttavia, in caso di disbiosi o di infiammazione cronica, questo equilibrio regolatorio viene alterato, portando ad alterazioni nei profili di espressione degli AMP e a una compromissione della difesa della mucosa. Contemporaneamente, alcune popolazioni batteriche, come E. coli e Salmonella, possono sovraprodurre amiloidi funzionali come le fibre curli, che sono in grado di attraversare le barriere epiteliali e interagire con le proteine dell’ospite.
Asse intestino-cervello e infiammazione
Le interazioni AMP-microbiota non intervengono solo nella difesa immunitaria locale, ma anche nel facilitare la propagazione a lungo raggio dell’amiloide lungo l’asse intestino-cervello, in particolare lungo il nervo vago, una via ora sempre più riconosciuta come un condotto chiave nella patogenesi della malattia amiloide. Inoltre, prove sempre più numerose supportano una relazione bidirezionale tra infiammazione cronica e aggregazione proteica. La segnalazione infiammatoria non solo si manifesta in risposta all’accumulo di proteine mal ripiegate, ma promuove attivamente anche l’amiloidogenesi, formando un ciclo autoalimentante che guida la progressione della malattia.
Aggregazione amiloide e infiammazione
L’infiammazione cronica è sempre più riconosciuta non solo come una conseguenza a valle del ripiegamento errato delle proteine, ma anche come un potente fattore a monte dell’aggregazione amiloide. Una volta che le cellule immunitarie innate, come la microglia e gli astrociti, vengono attivate da peptidi amiloidogenici come l’Aβ, possono a loro volta diventare fonti di stimoli pro-aggreganti. Inoltre, il rilascio di mediatori infiammatori tra cui TNF-α, IL-1β, interferone-γ e ROS/NO, perturbano gli ambienti di ripiegamento delle proteine e promuovono l’amiloidogenesi. L’infiammazione compromette anche i meccanismi di eliminazione proteolitica responsabili della degradazione delle proteine mal ripiegate.
Inibitori derivati dagli AMP
Sulla base di queste conoscenze gli studi si concentrano sulla progettazione razionale di inibitori derivati dagli AMP in grado di colpire specificamente i percorsi di aggregazione dell’amiloide, sfruttando l’intrinseca adattabilità strutturale, le capacità di legame alla membrana e le proprietà di segnalazione immunitaria innata degli AMP. Questi peptidi possono essere modificati sistematicamente per ottimizzare la loro efficacia anti-amiloide, minimizzando al contempo la citotossicità o l’attivazione immunitaria. I recenti progressi hanno permesso lo sviluppo di derivati degli AMP che inibiscono l’aggregazione amiloide, neutralizzano gli oligomeri tossici e modulano le cascate infiammatorie. Questi peptidi multifunzionali possono essere applicati nella terapia di disturbi neurodegenerativi, amiloidosi sistemiche e di condizioni infiammatorie associate all’amiloide.
Conclusioni
I peptidi antimicrobici (AMP) che modulano l’aggregazione dell’amiloide rappresentano una strategia terapeutica emergente per affrontare le malattie associate all’amiloide. Questi peptidi combinano in modo unico adattabilità strutturale, funzionalità immunitaria innata e proprietà fisico-chimiche regolabili, consentendo loro di intervenire all’intersezione tra misfolding proteico, infiammazione e difesa dell’ospite. I recenti progressi hanno portato alla sintesi di derivati di AMP capaci di inibire l’aggregazione dell’amiloide, neutralizzare gli intermedi tossici e attenuare le risposte immunitarie a valle in modelli preclinici di amiloidosi sia neurodegenerative che sistemiche.
