Allergie: nuove prospettive da studi su microbiota e metabolismo del triptofano

8 gennaio 2018

University of Alberta, Edmonton, AB
STUDIO ORIGINALE

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La principale via metabolica del triptofano, la KYN-IDO, assieme al microbioma intestinale sono in grado di influenzare la risposta allergica sia in modelli murini sia nell’uomo.

È quanto emerge dalla revisione condotta da Aaron P. Van der Leek e colleghi, recentemente pubblicata in Frontiers in Immunology.

Che il microbioma abbia svariate funzionalità e che il manifestarsi delle allergie richieda innumerevoli mediatori, è ormai assodato. Con questo lavoro i ricercatori canadesi hanno voluto approfondire l’eventuale legame tra microbiota intestinale, reazione allergica o atopia (predisposizione ereditaria a malattie allergiche) e una delle vie metaboliche del triptofano (TRP) associata al sistema immunitario (oltre al metabolismo serotoninergico).

Il TRP rappresenta uno dei nove amminoacidi essenziali, cioè da introdurre con la dieta, implicato nella biosintesi di proteine e/o come precursore di neurotrasmettitori quali serotonina, melatonina, triptamina e niacina.

Attraverso la via catabolica della chinurenina (KYN) viene degradato con formazione di metaboliti sia neurotossici sia neuroprotettivi e/o immunomodulanti.

La via della KYN si verifica a sua volta in due distretti ovvero la via epatica, nella quale il ruolo fondamentale è affidato all’enzima triptofano 2,3-diossigenasi (TDO) e quella periferica dove invece più espresse e attive sono le indoloammine1-2 2,3-diossigenasi (IDO-1/IDO-2).

Mentre TDO è presente solo nel fegato, le IDO si trovano nelle cellule dendritiche, macrofagi, microglia, eosinofili, fibroblasti e cellule endoteliali.

In base alla loro locazione, oltre che a peculiari sistemi di attivazione e controllo, offrono un contributo diverso nella degradazione del TRP, anche se altrettanto importanti.

I ricercatori si sono tuttavia maggiormente concentrati sulla via KYN/IDO dal momento che ha una relazione più stretta con il sistema immunitario ed è responsabile del 95% della trasformazione totale del TRP ingerito.

Metabolismo del triptofano e allergie

In risposta all’attivazione delle IDO si ha una generale promozione della differenziazione e relativa attivazione recettoriale delle cellule T e di quelle dendritiche, oltre che dell’apoptosi di diversi sottogruppi di cellule.

Per quanto riguarda invece il TRP, catalizzano la prima tappa “velocità-limitante” nella via della KYN dando quindi l’avvio alla degradazione vera e propria. Un disequilibrio di questa via ha dimostrato, in diverse occasioni, di rientrare nell’insorgenza di patologie gastrointestinali, cardiovascolari, respiratorie, neurodegenerative, psichiatriche e, per l’appunto, delle allergie.

Il ruolo delle KYN-IDO

Le allergie sono patologie complesse scatenate da una risposta anomala del sistema immunitario in presenza di una sostanza, generalmente innocua, detta “allergene”. In seguito al primo contatto con l’allergene si innesca il processo di sensibilizzazione nel quale entrano in gioco numerosi mediatori che portano, da ultimo, alla produzione delle immunoglobuline E specifiche (sIgE) con i relativi recettori.

Tra i vari intermediari, ricordiamo i linfociti Th1 e Th2 il cui rapporto, se erroneamente sbilanciato a favore dei Th2, comporta la predisposizione allo stato allergico. La via KYN/IDO è di fatto in grado di influenzare questo bilanciamento attraverso un’apoptosi selettiva e la stimolazione delle cellule T-reg rientrando quindi a pieno regime nel processo allergico.

Le prime evidenze del ruolo delle IDO nella risposta allergica si devono allo studio di Bubnoff Von et al. il quale ha notato come la sequenza codificante per KYN3-IDO fosse più espressa nei monociti stimolati vs quelli non stimolati dall’antigene.

Il rapporto sierico di KYN/TRP può essere inoltre considerato un marcatore dell’attività di IDO come ha confermato anche Buyutiryaki et al.. Ad ulteriore determinazione del ruolo di IDO in questo contesto, è stato dimostrato come una sua attivazione induca tolleranza sia agli allergeni del cibo sia a quelli aerei dopo la sensibilizzazione. È opinione corrente infatti che la promozione della via metabolica KYN-IDO porti all’ “anergia” delle cellule T, cioè all’incapacità di reagire in presenza di un antigene, oltre che alla loro apoptosi e, di contro, alla proliferazione delle T-reg, Th17 e al bilanciamento favorevole di Th1/Th2.

KYN e microbioma intestinale

Studi condotti in vivo hanno dimostrato come in modelli murini privati del loro corredo batterico intestinale presentassero elevati livelli plasmatici di TRP accompagnati da una riduzione di quelli di serotonina e KYN.

In seguito alla reintroduzione del microbiota, le concentrazioni ritornarono prontamente entro la norma. A supporto di queste prime evidenze, Desbonnet et al. ha testato in che misura l’uso di antibiotici influenzasse i medesimi parametri. Anche in questo caso, a un microbioma ridotto sono corrisposti elevati valori di TRP e, al contrario, bassi di metaboliti KYN-dipendenti.

La normalizzazione dei livelli osservata con il reintegro del microbioma dimostra quindi un suo ruolo attivo nell’influenzare la via KYN, e di conseguenza, il grado di metabolizzazione del TRP.

A ulteriore conferma, Strasser et al. ha osservato come la somministrazione ad atleti di probiotici combinati (bifidobacteria, lactobacilli, enterococci) determinasse una discesa di TRP plasmatico vs i controlli.

Microbiota materno, immunità alla nascita e via metabolica KYN

Recenti studi clinici hanno riportato come la composizione e la maturazione del microbiota intestinale del nuovo nato siano fortemente influenzate dalla durata della gestazione, dalla modalità di parto e dal tipo di alimentazione, allattamento o in formula. Uno sviluppo alterato della flora batterica in questa prima fase può comportare conseguenze a lungo termine, incluse forme allergiche e sovrappeso.

Dato che, come sopra riportato, il microbiota intestinale rientra nei processi di catabolismo del TRP, una sua disbiosi perinatale predispone un’alterazione metabolica dell’amminoacido. Anche il latte materno sembrerebbe da ultimo correlato ai metaboliti del TRP ma, ad oggi, le evidenze sono limitate.

In conclusione, da questo ampio lavoro di revisione possiamo affermare di come ci siano un buon numero di studi che sostengono il ruolo della via KYN-IDO nel contesto immunosoppressivo attraverso la promozione di tolleranza a stimoli allergici. È ragionevole inoltre affermare come anche il microbioma intestinale sia in grado di influenzare i livelli di TRP e l’attività di IDO.

Gli stessi ricercatori, sulla base dei risultati qui presentati e descritti più dettagliatamente nel lavoro originale, suggeriscono quindi di approfondire le ricerche in questo ambito dato che, andando a modulare l’espressione di particolari specie batteriche, quale il Bifidobaterium infantis, sarebbe possibile controllare il metabolismo di TRP e prevenire, o trattare, specifiche allergie.

Silvia Radrezza

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