L’infertilità colpisce dal 10% al 20% delle coppie a livello globale, con oltre la metà di questi casi attribuibili agli uomini. L’infertilità maschile è causata principalmente da fattori ambientali come la disbiosi del microbiota intestinale e da fattori genetici, tra cui aberrazioni cromosomiche e mutazioni geniche funzionali. Le funzioni e i meccanismi attraverso i quali il microbiota intestinale influenza la spermatogenesi maschile non sono del tutto compresi. Al fine di comprendere meglio il ruolo dell’asse “microbiota intestinale-metaboliti-testicolo” nell’infertilità maschile è stato condotto uno studio, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Microbiome.
Disbiosi del microbiota e fertilità maschile
La disbiosi del microbiota intestinale, indotta da stress, dieta e malattie metaboliche, può ridurre il numero di spermatozoi, alterare la struttura dei tubuli seminiferi contorti e influenzare la fertilità maschile. Secondo studi su modelli animali, le alterazioni del microbiota indotte da sindrome metabolica o somministrazioni da antibiotici, portano alla dispermatogenesi attraverso un metabolismo anomalo della vitamina A e ad una riduzione dei livelli di spermina intestinale, con un aggravamento del danno testicolare. Inoltre, l’acido 3-idrossifenilacetico, un metabolita derivato dal microbiota intestinale, migliora la disfunzione spermatogenica legata all’età nei topi anziani regolando positivamente l’espressione del gene Gpx4 correlato alla ferroptosi in tal modo inibendola
Ruolo della gamma-glutamil transferasi 1 nella fertilità maschile
La gamma-glutamil transferasi 1 (GGT1) è un enzima conservato e ampiamente diffuso in diversi domini microbici, tra cui Archaea, Bacteria ed Eukarya. In modelli animali si è osservato che la GGT1, che partecipa al catabolismo extracellulare del glutatione (GSH) e svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento delle sue concentrazioni intracellulari, è essenziale per preservare un ambiente redox protettivo per lo sperma. Difatti, topi maschi con deficit di GGT1 (GGT1 -/-) mostrano una diminuzione della concentrazione spermatica e della motilità spermatica nell’epididimo caudale così come un aumento dei tassi di spermatozoi anomali e disorganizzazione strutturale dei tubuli seminiferi.
Disbiosi del microbiota in topi GGT1 -/-
L’aumento delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) e le alterazioni del metabolismo nelle cellule epiteliali intestinali possono rimodellare il microbiota intestinale e modulare l’abbondanza microbica. Difatti, i topi GGT1 -/- presentano disbiosi del microbiota intestinale, con compromissione della barriera intestinale e aumento dei marcatori infiammatori. A livello di comunità microbiche questi topi mostrano un’abbondanza di Rikenellaceae bacterium, Bacteroidaceae bacterium, e Prevotella sp MGM1. Inoltre, la carenza di GGT1 porta a disbiosi del microbiota intestinale e ad un aumento dei livelli del metabolita di origine microbica fenilacetilglicina (PAGly) nei topi maschi.
Correlazione tra GGT1 e metaboliti microbici
I topi maschi con deficit di GGT1 mostrano un aumento del metabolita di origine microbica fenilacetilglicina (PAGly) nel siero e nei testicoli, metabolita che compromette la spermatogenesi interrompendo la funzione delle cellule di Leydig testicolari. Inoltre, il livello di PAGly testicolare ha mostrato correlazioni negative significative con i livelli di testosterone intragonadico e la concentrazione di spermatozoi, con l’aumento dei tassi di spermatozoi anomali. In dettaglio, PAGly raggiunge i testicoli attraverso il sistema circolatorio, innescando l’attivazione del recettore β2-adrenergico (β2AR) sulle cellule di Leydig. Questa attivazione innesca la fosforilazione di STAT3, portando alla repressione trascrizionale di Klk1bs, un gruppo di geni espresso nelle cellule di Leydig testicolari e all’interruzione dei processi spermatogenetici.
Conclusioni
I topi maschi con delezione di GGT1 mostrano spermatogenesi compromessa, infertilità e un aumento del PAGly di origine microbica a causa di disbiosi del microbiota. PAGly compromette la spermatogenesi attraverso meccanismi molecolari che regolano l’espressione di Klk1bs, riducendo l’attività degli enzimi steroidogenici e la biosintesi del testosterone. Questo stabilisce l’esistenza di un asse “microbiota intestinale-metaboliti-testicolo”, e ipotizza l’utilizzo di PAGly ematico come potenziale biomarcatore per la disfunzione riproduttiva maschile.
