Le infezioni da micobatteri non tubercolari (NTM) rappresentano una crescente sfida clinica, soprattutto per l’elevata antibioticoresistenza e l’efficacia limitata delle terapie disponibili. La bedaquilina, un antibiotico approvato per il trattamento della tubercolosi multiresistente, si è rivelato abbastanza efficace contro due dei NTM più diffusi: Mycobacterium avium e Mycobacterium abscessus. Tuttavia, non è in grado di prevenire lo sviluppo di resistenze.
Ora, Dan Luo e colleghi della Shanghai Jiao Tong University hanno valutato gli effetti di un trattamento a base di bedaquilina e curcumina – principio attivo della curcuma noto per le proprietà antimicrobiche e in grado di aumentare la concentrazione plasmatica del farmaco – contro M. abscessus. Il lavoro, pubblicato su Microbiology Spectrum, ha scoperto che questa sostanza potenzia l’azione dell’antibiotico contro M. abscessus, riducendone la sopravvivenza sia in vitro sia in modelli murini.
La curcumina potenzia l’efficacia della bedaquilina in vitro e in vivo
Il team ha testato tre di diverse opzioni terapeutiche in vitro, utilizzato il ceppo M. abscessus ATCC19977: curcumina, bedaquilina, curcumina-bedaquilina. Gli esperimenti hanno riportato una maggiore efficacia del trattamento combinato, con la curcumina che ha prolungato l’effetto batteriostatico della bedaquilina, anche in condizioni che mimano l’ambiente infettivo (pH acido e carenza di ossigeno e nutrienti). Nei macrofagi la curcumina ha mostrato un’attività antibatterica superiore in fase precoce. In modelli murini, sia immunocompetenti sia immunosoppressi, il trattamento combinato ha ridotto la carica batterica in polmoni e milza e migliorato il quadro istopatologico. In particolare, i topi immunodepressi hanno mostrato una diminuzione dell’infiammazione e del danno tissutale, con un calo del numero di linfociti nei siti di lesione.
Curcumina e bedaquilina bloccano il metabolismo energetico di M. abscessus
A livello molecolare, la curcumina aumenta i livelli di NAD⁺ – un coenzima tossico ad elevate concentrazioni perché aumenta anche i valori di specie reattive dell’ossigeno (ROS) – e il rapporto NADH/NAD⁺, che svolge un ruolo cruciale nella suscettibilità ai farmaci e nei processi di infezione nei micobatteri. Gli effetti singoli della curcumina o della bedaquilina sull’omeostasi di NAD(H) – implicato nella produzione di molecole di ATP, fondamentali per l’energia cellulare – non sono riusciti a rallentare la crescita di M. abscessus, dotato di elevata capacità di adattamento allo stress ossidativo. Quando però le due molecole venivano utilizzate insieme, il rapporto NADH/NAD+ aumentava di ben tre volte e la sovraespressione di NADH alterava l’equilibrio tra molecole ossidanti e riducenti e il metabolismo energetico, portando alla disfunzione cellulare. Infatti, l’analisi metabolomica ha evidenziato una riduzione marcata di metaboliti coinvolti nella sintesi di nucleotidi, amminoacidi e nel metabolismo energetico.
Conclusioni
La combinazione di curcumina e bedaquilina fa crollare il metabolismo e la sintesi macromolecolare del batterio, che diventa così più vulnerabile all’azione antibiotica. «Questo prodotto naturale a bassa tossicità, usato insieme ai farmaci esistenti, potrebbe aprire la strada a nuovi percorsi di trattamento per le infezioni resistenti», ha affermato Zhe Wang, a capo dello studio, « particolarmente rilevante nelle popolazioni immunocompromesse». Tuttavia, saranno necessari ulteriori studi per confermare questi dati e valutarne l’applicabilità nella pratica clinica.
