Ad oggi la resistenza agli antimicrobici (in inglese antimicrobial resistance o AMR) è causa di un milione di morti all’anno. Un numero destinato ad aumentare nei prossimi anni, fino a dieci milioni entro il 2050, superando i decessi per qualsiasi altra malattia. Il microbioma intestinale è il principale serbatoio di batteri resistenti all’interno del corpo umano, ma le cause di questa variabilità restano in gran parte un mistero.
Un team di ricercatori dell’Università di Turku (Finlandia) ha condotto uno studio su una coorte rappresentativa di 7.095 partecipanti con un’età media 49 anni, analizzando il ruolo di fattori demografici, stile di vita e composizione del microbiota sulla selezione e sulla trasmissione dei geni di resistenza. I risultati sono sorprendenti: l’AMR non è risultata associata a un basso livello socioeconomico o a un’alimentazione ricca di grassi e zuccheri ma, al contrario, a redditi più alti e a un maggior consumo di verdure fresche e pollame. Durante un follow-up di 17 anni, chi presentava un elevato carico totale di geni di resistenza agli antimicrobici mostrava un maggior rischio di sepsi e di mortalità, superiore di circa 1,07 volte, paragonabile a quello legato all’ipertensione. Lo studio è uscito a luglio su Nature Communications.
Antibiotici e farmaci respiratori causa principale di disbiosi
I dati sono stati raccolti ogni cinque anni dal 1972 al 2012 con l’obiettivo di monitorare le tendenze dei fattori di rischio per le malattie cardiovascolari. Addestrando un modello di apprendimento automatico supervisionato, i ricercatori sono riusciti a prevedere il carico totale di geni di resistenza agli antibiotici (ARG), inclusa l’abbondanza delle principali famiglie batteriche, in relazione a numerosi fattori socio demografici. L’uso di antibiotici nei sette anni precedenti allo studio è emerso come il fattore di rischio più importante, in quanto associato a un incremento di ARG superiore al 55%. La resistenza variava dal 39% a seguito di acquisto di macrolidi al 67% legato all’acquisto di tetraciclina, salendo fino al 68% in caso di acquisto recente di macrolidi, ovvero nei 6 mesi precedenti il campionamento. Al secondo posto, invece, i farmaci respiratori, probabilmente correlati a precedenti ospedalizzazioni o trattamenti antibiotici non rilevati nello studio.
Il ruolo della dieta e del microbiota
Dopo gli antibiotici, il cibo è il secondo fattore predittivo per lo stato di salute del microbioma e la sua composizione, seguito da variabili demografiche come reddito familiare e sesso.
Il consumo frequente di insalate e verdure, anche se ben cotte mostrava la maggiore associazione con il carico di ARG (+3%) così come il consumo di pollame (+4% per livello di consumo), probabilmente per la presenza residua di antibiotici veterinari come tetracicline e macrolidi. Le donne hanno riportato una resistenza maggiore, probabilmente perché tendono ad acquistare più antibiotici e consumano più verdure crude degli uomini, seguita dalla geografia (Est/Ovest). Le carni di manzo o di maiale, non hanno invece riportato alcuna relazione significativa. Bifidobacteriaceae era abbondante in chi consumava yogurt, alimenti ricchi di zuccheri, come caramelle, e carboidrati semplici, come la pasta. Mentre Prevotellacea proliferava in chi assumeva carne rossa, pane di segale e porridge, al contrario di Bacteroidaceae, che aumentava in seguito al consumo di fast food, snack e pasti pronti. Infine, le Enterobacteriaceae non erano associate ad alcun gruppo alimentare.
L’associazione di verdure e pollame con il carico di ARG è rimasta significativa anche controllando la composizione del microbioma a livello di famiglia batterica (rispettivamente P = 0,004 e 0,05). Ciò suggerisce che la dieta può contribuire alla resistenza indipendentemente dal suo effetto selettivo sulla composizione del microbioma, probabilmente attraverso la trasmissione di ARG all’intestino.
I commensali non patogeni veicolano la resistenza nel microbioma
Solo i geni di resistenza alla tetraciclina, che coprivano un’ampia gamma di ospiti batterici, sono stati rilevati in tutti i partecipanti. Il resistoma – l’insieme di tutti i geni di resistenza – ha riportato maggiore variabilità nelle aree urbane e densamente popolate, suggerendo una possibile trasmissione interindividuale. Infatti, le regioni urbane intorno a Helsinki e Turku hanno mostrato il maggior carico di ARG e, rispetto alla Lapponia – una regione rurale dov’è stato riscontrato quello più basso – del 20% e del 13% più alto rispettivamente. I generi batterici patogeni come Escherichia e Klebsiella trasportavano il maggior numero di ARG unici, mentre alcuni taxa commensali (Bacteroides, Parabacteroides, Veillonella, Butyricimonas e Prevotella) trasportavano geni come cfxA6 (resistenza ai beta-lattamici). I ricercatori hanno perciò identificato cinque sottocomunità (enterosignature o ES) che spiegano l’82% della variazione a livello di genere (e di famiglia). Ciascun gruppo era dominato da membri di Bacteroides (ES-Bact), Escherichia (ES-Esch) – associati alla maggior presenza di ARG – Prevotella (ES-Prev), Bifidobacterium (ES-Bifi) – inversamente correlati al carico di ARG – eFirmicutes (ES-Firm). Se dominava, ad esempio, ES-Prev c’era una prevalenza di geni di resistenza alle beta-lattamine ma non alle tetracicline.
Potenziale prognostico del resistoma intestinale per la mortalità e il rischio di sepsi
I ricercatori hanno raccolto i dati di follow-up dei partecipanti dal 2002 al 2019 dai registri sanitari nazionali su tutti i principali eventi, inclusi i decessi, rilevando 863 (12,2%) decessi e 197 (2,8%) casi di sepsi. Stimando le associazioni tempo-evento in relazione alle principali variabili associate alla mortalità – tra cui età, fumo, sesso, diabete, abbondanza relativa di Enterobacteriaceae, pressione sanguigna sistolica e farmaci antipertensivi auto-riferiti, reddito familiare – i ricercatori hanno rilevato una correlazione significativa tra il carico ARG e l’aumento del rischio di mortalità per cause respiratorie, con effetto simile a quella indotto dalla pressione sanguigna sistolica alta. L’associazione era più marcata nelle donne e nei soggetti ad alto reddito.
Conclusioni
Sebbene non ai livelli del cancro e delle malattie cardiovascolari, la resistenza agli antimicrobici sta emergendo come nuovo predittore di mortalità nelle donne, nelle popolazioni urbane e nei gruppi socioeconomici più alti. L’aumento complessivo del carico di ARG nel microbioma rappresenta anche un importante fattore prodromico di sepsi. Sono tuttavia necessari studi su popolazioni più ampie e diversificate per chiarire il ruolo delle varianti geniche e dei loro ospiti batterici, nonché per comprendere le dinamiche a lungo termine del resistoma e il loro impatto sulla salute.
