Lactobacillus rhamnosus CRL 1505: benefici contro le infezioni respiratorie e intestinali

Studi effettuati sull'uomo descrivono e confermano un ruolo protettivo del CRL 1505 contro diverse malattie infettive umane.

Il termine probiotici definisce batteri vivi che, quando somministrati in quantità adeguate, conferiscono un beneficio per la salute dell’ospite, e l’applicazione di un microrganismo vivente nell’uomo avviene principalmente tramite l’assunzione orale negli alimenti.

Il genere Lactobacillus, un gruppo di batteri Gram-positivi, comprende più di 200 specie presenti in diversi ecosistemi, tra cui il corpo umano e prodotti lattiero-caseari fermentati.

Alcune specie di lattobacilli, tra cui Lactobacillus rhamnosus, sono potenziali probiotici in quanto possono favorire l’omeostasi intestinale e alleviare le malattie legate alla disbiosi.

L. rhamnosus CRL 1505 è stato isolato dal latte di capra e il suo genoma è stato sequenziato e pubblicato da M.P. Taranto e colleghi.1

CRL 1505 è uno dei ceppi probiotici più studiati e caratterizzati in quanto può fornire numerosi effetti benefici, come si è visto da studi su modelli animali e nell’uomo, e in particolare nell’ambito delle infezioni respiratorie e intestinali.

Effetti benefici di Lactobacillus rhamnosus sul sistema immunitario

I benefici della somministrazione di L. rhamnosus sono stati negli ultimi dieci anni oggetto di studio in modelli murini. È stato riportato che Lactobacillus rhamnosus CRL 1505 è in grado di indurre la risposta immunitaria contro l’infezione da parte di patogeni intestinali (Salmonella typhimurium) e respiratori (Streptococcus pneumoniae).1

Inoltre, è importante sottolineare, che CRL 1505 è capace di ridurre significativamente il numero di S. pneumoniae nei polmoni, impedendone la diffusione nel sangue e inducendo un aumento significativo dei mediatori antinfiammatori in circolo.2

Utilizzando un modello murino di immunosoppressione e malnutrizione, basato sulla somministrazione di una dieta priva di proteine per 21 giorni, è stato riportato che dopo aver ricevuto latte di capra fermentato addizionato con Lactobacillus rhamnosus CRL 1505, gli animali hanno mostrato una normalizzazione dei livelli di leucociti, neutrofili e linfociti nel sangue.

In questo lavoro, CRL 1505 è stato somministrato nella dose ottimale, e in grado di potenziare la risposta immune contro S. pneumoniae e S. typhimurium. Inoltre questo ceppo batterico è stato capace di stimolare direttamente il sistema immunitario della mucosa e quindi in generale di migliorare le difese contro le infezioni respiratorie e intestinali.3

L’effetto del probiotico sul recupero del sistema immunitario dopo uno stato di malnutrizione, è stato approfondito dallo stesso gruppo di ricerca nel 2011. In questo lavoro, il deterioramento dello sviluppo delle cellule B nel midollo osseo, indotto dalla malnutrizione proteica nei topi, è stato ripristinato da una dieta integrata con latte di capra fermentato contenente Lactobacillus rhamnosus CRL 1505.

Questi risultati hanno aggiunto ulteriori informazioni sulla capacità di CRL 1505 di ristabilire la linfopoiesi in ospiti immuno-compromessi e malnutriti.4 Tuttavia, i ricercatori hanno sottolineato che gli effetti benefici della dieta sostitutiva potrebbero dipendere non solo da L. rhamnosus, ma anche da componenti non batteriche come i peptidi bioattivi presenti nel latte di capra.4

L. rhamnosus e le infezioni respiratorie di origine virale

In un modello murino sperimentale di infiammazione polmonare, basato sulla somministrazione nasale di particelle molecolari sintetiche immunostimolanti e associate alle infezioni virali poli (I: C), è stato dimostrato che L. rhamnosus CRL 1505 potrebbe essere utilizzato come mezzo di profilassi contro le infezioni virali respiratorie.5

In particolare, la somministrazione preventiva di CRL 1505 ha ridotto le lesioni polmonari e regolato la produzione di citochine antivirali. Inoltre, L. rhamnosus CRL1505 è risultato essere capace di indurre la mobilizzazione di cellule immunitarie dendritiche nei polmoni di topi sottoposti all’infezione virale.5

Nello stesso modello animale, i ricercatori hanno rivelato che Lactobacillus rhamnosus CRL 1505 è capace di modulare la produzione di citochine proinfiammatorie e antinfiammatorie, e di ridurre l’attivazione della coagulazione, down-regolando l’espressione del fattore tissutale (TF) e della trombomodulina a livello polmonare.6 Inoltre, gli autori, riportano come CRL 1505 possa influenzare la risposta immunitaria e coagulativa polmonare innescata dal recettore Toll-like 3 (TLR3), indotta dalla somministrazione intra-nasale di poli (I: C).

È importante sottolineare che in questo lavoro è stato identificato un ruolo cruciale della citochina antinfiammatoria IL-10, nella protezione immunitaria mediata da L. rhamnosus CRL 1505 durante le infezioni virali respiratorie. In particolare, i topi sono stati prima trattati per via orale con CRL 1505, e poi iniettati per via intraperitoneale con anticorpi anti-recettore IL-10 (IL-10R) e solo dopo sottoposti a stimolazione con virus respiratorio sinciziale (RSV) o virus influenzale (IFV). Con questo esperimento i ricercatori hanno dimostrato, bloccando IL-10R, che la capacità del trattamento con CRL 1505 di ridurre l’attivazione della coagulazione nei topi infettati con IFV o RSV è stata compromessa, descrivendo un ruolo cruciale per IL-10 nella protezione immunitaria mediata da CRL 1505.

In una review del 2014, è stato discusso invece il ruolo del danno infiammatorio nei polmoni mediato da TLR3 e della sua interazione con CRL 1505.7 Considerando che il recettore TLR3 è noto per avere un ruolo complesso nelle infezioni virali e nel modulare la risposta immunitaria ai patogeni, i ricercatori hanno argomentato i loro precedenti risultati e in particolare sull’evidenza che IL-10 fosse elevata nei topi trattati con L. rhamnosus CRL 1505.

Gli autori suggeriscono che IL-10 potrebbe essere utile per attenuare il danno infiammatorio mediato da TLR3 a livello respiratorio, pertanto un trattamento con CRL1505 potrebbe essere utilizzato per modulare positivamente l’equilibrio tra citochine pro e antinfiammatorie, consentendo una riduzione del danno ai tessuti polmonari attraverso una regolazione efficace della risposta infiammatoria.

In uno studio del 2013, L. rhamnosus CRL 1505 ha ridotto significativamente la carica virale polmonare e le lesioni tissutali in topi trattati con il virus respiratorio sinciziale (RSV), uno pneumovirus della famiglia dei Paramyxoviridae che infetta quasi tutti i bambini entro i primi 3 anni di vita e che può causare bronchiolite e polmonite virale. Inoltre, CRL 1505 ha stimolato la secrezione di citochine antinfiammatorie (IFN-γ e IL-10) e l’attivazione di cellule dendritiche (CD103 + CD11bhigh) apportando effetti protettivi contro le reazioni immunitarie dannose associate all’infezione da RSV.8

Tomosada e colleghi hanno ulteriormente dimostrato che L. rhamnosus CRL 1505 può modulare in modo benefico l’attivazione della risposta immunitaria innescata da RSV. Inoltre, questo lavoro mostra come L. rhamnosus CRL 1505 inattivato termicamente, sia in grado di modulare le difese respiratorie contro RSV tanto quanto il batterio vivo.9

Sfruttando le similarità del sistema immunitario suino con quello umano, Villena e collaboratori hanno studiato i benefici di L. rhamnosus in un modello suino in vitro.10 Utilizzando le placche di Peyer, follicoli linfatici simili ai linfonodi situati nella mucosa intestinale, gli autori hanno studiato come prevenire episodi di diarrea di origine virale. Hanno dimostrato che due diversi ceppi di L. rhamnosus (incluso CRL 1505) sono in grado di indurre la risposta immunitaria di difesa antivirale nelle cellule epiteliali intestinali, modulando l’immunità innata e inducendo l’attivazione dell’interferone antivirale IFN-γ e IL-10 anti-infiammatoria, quando stimolati con poli (I: C).10

Lactobacillus rhamnosus e invecchiamento

Gli studi sugli effetti benefici di L. rhamnosus CRL 1505 non sono limitati alle malattie infettive. I benefici della somministrazione di CRL 1505 sono infatti stati studiati anche in topi anziani, soggetti ad alterazioni immunologiche naturali che si verificano durante l’invecchiamento. In questo lavoro, CRL 1505 è stato in grado di migliorare l’attività fagocitica dei macrofagi peritoneali e il numero di cellule IgA+ intestinali, raggiungendo valori simili ai topi giovani adulti. La modulazione immunitaria dell’invecchiamento indotta dalla CRL 1505 potrebbe essere quindi utile per la realizzazione di integratori alimentari personalizzati specifici per la popolazione anziana.11

Effetti benefici di L. rhamnosus nell’uomo

Gli effetti di L. rhamnosus CRL 1505 nell’uomo sono stati studiati in uno studio clinico in doppio cieco controllato randomizzato che ha coinvolto 298 bambini sani di età compresa tra 2 e 5 anni. I ricercatori hanno realizzato uno yogurt contenente CRL 1505 che è stato somministrato ai bambini per 6 mesi, per cinque volte a settimana. Il gruppo di controllo ha invece ricevuto uno yogurt non contenente probiotici. In questo studio, i ricercatori hanno scoperto che:

  • lo yogurt contenente Lactobacillus rhamnosus CRL 1505 ha mostrato la capacità di stimolare la risposta immunitaria della mucosa, rappresentata da livelli aumentati di anticorpi IgA mucosali 12, ed è stato in grado di prevenire e ridurre le infezioni respiratorie, faringiti, tonsilliti e infezioni intestinali.13
  • in particolare, la somministrazione di CRL 1505 ha ridotto l’incidenza di infezioni nei bambini più piccoli: il 66% dei bambini del gruppo placebo presentava sintomi di infezione, mentre solo il 34% dei casi è stato rilevato nel gruppo CRL 1505.
  • inoltre, sono state riportate differenze significative nell’incidenza delle infezioni intestinali, infezioni del tratto respiratorio superiore e angina tra il gruppo placebo e il gruppo di bambini CRL 1505.
  • inoltre, i bambini che hanno ricevuto CRL 1505 hanno avuto meno episodi di febbre e diarrea acuta e hanno avuto bisogno di meno antibiotici rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo.

Conclusioni

Numerosi studi in vivo e in vitro supportano il ruolo benefico di L. rhamnosus CRL 1505 nel contrastare e modulare l’infiammazione mediata da patogeni comuni. CRL 1505 si è dimostrato capace di modulare il sistema immunitario in modelli murini immuno-compromessi, attivando l’immunità della mucosa e stimolando la secrezione di citochine antinfiammatorie.

I benefici di L. rhamnosus sono stati ulteriormente confermati in un modello suino in vitro e in topi anziani, ampliandone il suo utilizzo alle disfunzioni immunitarie legate all’età e infine, gli studi sull’uomo descrivono e confermano un ruolo protettivo del CRL 1505 contro le malattie infettive umane.

Poiché recenti scoperte suggeriscono che il 21% dei decessi a livello globale nei bambini di età inferiore ai 5 anni è attribuibile alla malnutrizione e alle malattie infettive6,13, l’utilizzo di probiotici potrebbe aiutare a prevenire e ridurre la mortalità infantile legata a queste cause.12 Il ceppo di Lactobacillus rhamnosus CRL 1505 è stato incluso nei programmi nutrizionali ufficiali in Argentina.

«Sebbene non siano stati ancora condotti studi per testare CRL1505 su uomini adulti, il suo meccanismo d’azione è stato ampliamente descritto. È plausibile ipotizzare che le proprietà antinfiammatorie e gli effetti benefici di CRL 1505 sul sistema immunitario, osservati nei bambini, possano giovare l’uomo di tutte le fasce di età», ha dichiarato Marco Caspani, CEO del Centro Sperimentale del Latte srl.

Contenuto realizzato con il contributo incondizionato di CSL Centro Sperimentale del Latte – Azienda del gruppo Sacco System

References

  1. Taranto MP, Villena J, Salva S, et al. Draft genome sequence of Lactobacillus rhamnosus CRL1505, an immunobiotic strain used in social food programs in Argentina. Genome Announc. 2013;1(4). doi:10.1128/genomeA.00627-13
  2. Salva S, Villena J, Alvarez S. Immunomodulatory activity of Lactobacillus rhamnosus strains isolated from goat milk: Impact on intestinal and respiratory infections. Int J Food Microbiol. 2010;141(1-2):82-89. doi:10.1016/j.ijfoodmicro.2010.03.013
  3. Salva S, Nuñez M, Villena J, Ramón A, Font G, Alvarez S. Development of a fermented goats’ milk containing Lactobacillus rhamnosus: In vivo study of health benefits. J Sci Food Agric. 2011;91(13):2355-2362. doi:10.1002/jsfa.4467
  4. Salva S, Merino MC, Agüero G, Gruppi A, Alvarez S. Dietary Supplementation with Probiotics Improves Hematopoiesis in Malnourished Mice. Ansari AA, ed. PLoS One. 2012;7(2):e31171. doi:10.1371/journal.pone.0031171
  5. Villena J, Chiba E, Tomosada Y, et al. Orally administered Lactobacillus rhamnosus modulates the respiratory immune response triggered by the viral pathogen-associated molecular pattern poly(I:C). BMC Immunol. 2012;13. doi:10.1186/1471-2172-13-53
  6. Zelaya H, Tsukida K, Chiba E, et al. Immunobiotic lactobacilli reduce viral-associated pulmonary damage through the modulation of inflammation-coagulation interactions. Int Immunopharmacol. 2014;19(1):161-173. doi:10.1016/j.intimp.2013.12.020
  7. Kitazawa H, Villena J. Modulation of respiratory TLR3-anti-viral response by probiotic microorganisms: Lessons learned from Lactobacillus rhamnosus CRL1505. Front Immunol. 2014;5(MAY). doi:10.3389/fimmu.2014.00201
  8. Chiba E, Tomosada Y, Vizoso-Pinto MG, et al. Immunobiotic Lactobacillus rhamnosus improves resistance of infant mice against respiratory syncytial virus infection. Int Immunopharmacol. 2013;17(2):373-382. doi:10.1016/j.intimp.2013.06.024
  9. Tomosada Y, Chiba E, Zelaya H, et al. Nasally administered Lactobacillus rhamnosus strains differentially modulate respiratory antiviral immune responses and induce protection against respiratory syncytial virus infection. BMC Immunol. 2013;14(1). doi:10.1186/1471-2172-14-40
  10. Villena J, Chiba E, Vizoso-Pinto MG, et al. Immunobiotic Lactobacillus rhamnosus strains differentially modulate antiviral immune response in porcine intestinal epithelial and antigen presenting cells. BMC Microbiol. 2014;14(1). doi:10.1186/1471-2180-14-126
  11. Molina V, Médici M, Villena J, Font G, Pía Taranto M. Dietary Supplementation with Probiotic Strain Improves Immune-Health in Aged Mice. Open J Immunol. 2016;06(03):73-78. doi:10.4236/oji.2016.63008
  12. Villena J, Salva S, Núñez M, et al. Probiotics for everyone! The novel immunobiotic lactobacillus rhamnosus CRL1505 and the beginning of social probiotic programs in Argentina. International Journal of Biotechnology for Wellness Industries. doi:2012, 1, 189-198
  13. Villena J, Salva S, Núñez M, et al. Beneficial lactobacilli for improving respiratory defenses: The case of lactobacillus rhamnosus CRL1505. chapter.

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