Il declino cognitivo è in genere associato all’invecchiamento e, talvolta, porta allo sviluppo di lieve compromissione cognitiva (MCI, mild cognitive impairment), un fattore di rischio per demenza e Alzheimer. Studi hanno mostrato come la parodontite e la mancanza di alcuni denti si associano a una peggiore funzione cognitiva e a punteggi più bassi nel test Mini Mental State Examination.
Per chiarire tale correlazione i ricercatori hanno condotto uno studio, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista PNAS Nexus, al fine di identificare i fattori di rischio per il declino cognitivo e trovare strategie per ridurre tale rischio.
Salute dentale e declino cognitivo
Un potenziale meccanismo che collega la salute orale e il declino cognitivo è l’aumento dell’infiammazione e del danno causato da batteri orali patogeni, come Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola e Prevotella intermedia, che a loro volta aumentano il rischio di malattie parodontali. È stato dimostrato che pazienti con malattia di Alzheimer (AD) presentano livelli più elevati di P. gingivalis e una minore diversità batterica nella cavità orale rispetto ai controlli sani.
Come i patogeni orali causano declino cognitivo
Sono state suggerite due vie attraverso cui i patogeni orali possono causare declino cognitivo, una via diretta e una indiretta. La via diretta prevede un trauma a livello della bocca che apre la strada ai batteri orali, i quali raggiungono il sistema circolatorio e poi si spostano al cervello attraversando la barriera emato-encefalica.
Tale ipotesi è sostenuta dal fatto che batteri noti per causare malattie orali sono stati trovati nel liquido cerebrospinale di pazienti con ascesso cerebrale, e P. gingivalis è stato trovato nel cervello di pazienti con AD. La via indiretta prevede la compromissione della barriera della mucosa orale e ciò consente ai metaboliti prodotti dai batteri orali di entrare nel sistema circolatorio. Inoltre, i batteri possono aumentare lo stato infiammatorio mediante l’over produzione di citochine.
Ossido nitrico e declino cognitivo
Un potenziale meccanismo che collega la salute orale e la cognizione è la produzione di ossido nitrico (NO) tramite il percorso nitrato-nitrito-NO. NO è un’importante molecola di segnalazione per molti processi fisiologici, e a livello cerebrale NO ha un ruolo nella plasticità sinaptica e nell’LTP (potenziamento a lungo termine della trasmissione sinaptica).
Durante l’invecchiamento, la produzione endogena di NO si riduce attraverso una diminuita espressione del gene per l’ossido nitrico sintasi (NOS) e un’aumentata degradazione dell’arginina, da cui parte la via metabolica endogena di produzione di NO.
Nei pazienti con AD una riduzione della disponibilità di NO può essere collegata all’incapacità di conservare nuove informazioni, e sono state trovate concentrazioni ridotte di biomarcatori di NO e di nitrato e nitrito (coinvolti in un secondo meccanismo di produzione di NO a opera dei batteri commensali) nel plasma e nel cervello di questi pazienti.
Allele APOE4, declino cognitivo e associazione con NO e microbiota orale
Un fattore di rischio genetico chiave per il declino cognitivo e l’AD è l’allele dell’apolipoproteina E4 (APOE4), che si associa all’indebolimento della barriera ematoencefalica. I portatori di APOE4 hanno anche un rischio elevato di altre malattie sistemiche, come ipertensione, aterosclerosi e debolezza muscolare scheletrica, e queste condizioni sono anche notevolmente caratterizzate dalla carenza di NO.
Ciò suggerisce che potrebbero esserci interazioni tra APOE4, biodisponibilità di NO e microbioma orale durante il declino cognitivo associato all’invecchiamento. Tuttavia, non è noto se le caratteristiche del microbioma orale siano correlate alla funzione cognitiva o se i cambiamenti nella composizione del microbioma orale possano essere già rilevati in individui anziani sani con declino cognitivo, ma prima della diagnosi di demenza.
Microbiota orale in soggetti con declino cognitivo
I soggetti con lieve compromissione cognitiva (MCI) che mostrano un’elevata abbondanza relativa di Neisseria–Haemophilus nel cavo orale, avevano migliori risultati cognitivi sulla memoria di lavoro, sulla funzione esecutiva e sull’attenzione visiva, nonché una maggiore concentrazione di nitriti orali, mentre un’elevata abbondanza di Prevotella era associata a una bassa disponibilità di nitrati orali e quindi a una minore produzione di NO.
Prevotella intermedia è stata identificata come un predittore di elevato rischio genetico di demenza nei portatori di APOE4, mentre al contrario, i controlli sani, mostravano alte concentrazioni di biomarcatori di NO con abbondanza di Veillonella–Megasphaera e Capnocytophaga.
Inoltre, i soggetti con MCI rispetto ai controlli sani, mostravano una maggiore abbondanza del genere Porphyromonas, supportando l’idea che la presenza di elevati livelli orali di Porphyromonas preceda la diagnosi di demenza.
Relazione tra batteri orali e produzione di NO in soggetti con declino cognitivo
All’interno del gruppo MCI, Neisseria–Haemophilus si associano a una maggiore concentrazione orale di nitriti e quindi ad una elevata produzione di NO, mentre Prevotella si associa a una bassa concentrazione orale di nitrati.
Diverse specie di Neisseria contengono geni che codificano proteine per la riduzione dei nitrati e per il percorso di denitrificazione che ripristina i precursori di NO nella circolazione, aiutando così a mantenere la disponibilità sistemica di NO. Al contrario, molte specie di Prevotella, tra cui P. intermedia, P. jejuni e P. melaninogenica contengono un gene che “cortocircuita” il ciclo nitrato-nitrito-NO rimuovendo i precursori di NO dalla circolazione e riducendo la disponibilità sistemica di NO.
Pertanto, l’integrazione alimentare di nitrato è un potente intervento nelle persone anziane sane per ridurre P. intermedia e altri batteri orali patogeni e prevenire il declino cognitivo.
Microbiota orale e ruolo nell’infiammazione nei pazienti con Alzheimer
La componente infiammatoria è significativa nell’eziologia del danno neurologico che alla fine si manifesta come AD. Le specie di Prevotella svolgono un ruolo come patobionti o patogeni nell’indurre la parodontite, un fattore di rischio chiave per il deterioramento cognitivo e AD, e gli anticorpi basali per P. intermedia e F. nucleatum sono stati implicati come predittori di MCI e AD durante un follow-up di dieci anni.
Il microbioma orale, pertanto, può essere uno dei fattori che avvia la cascata infiammatoria sistemica. Anche le specie supportano l’idea che la presenza di elevati livelli orali di Porphyromonas preceda la diagnosi di demenza.
È stato dimostrato che il lipopolisaccaride di P. gingivalis compromette l’apprendimento e la memoria, e la sua associazione con Fusobacterium nucleatum potenzia l’infiammazione e la malattia parodontale. A conferma di ciò gli anticorpi sierici contro F. nucleatum e P. intermedia sono più elevati in AD rispetto ai controlli sani.
Conclusioni
Neisseria e Haemophilus sono stati associati alla riduzione orale del nitrato tramite il percorso di denitrificazione, e mostrano un’influenza positiva sui risultati cognitivi negli individui con MCI, mentre Prevotella, che favorisce il percorso di riduzione del nitrato, si associa a una bassa disponibilità orale di NO. P. intermedia è stata trovata essere un potenziale predittore per un rischio genetico elevato di demenza come indicato dallo stato APOE4. Questi risultati danno origine a una nuova ipotesi secondo la quale l’equilibrio tra due percorsi metabolici per la riduzione del nitrato all’interno dell’ecosistema orale, è sbilanciato verso la riduzione del nitrato in ammoniaca in MCI e potenzialmente modulato dallo stato APOE4.
