Stato dell’arte
Risposta immunitaria e predisposizione genetica svolgono un ruolo fondamentale nello sviluppo della cardiomiopatia infiammatoria. Rimane tuttavia da chiarire con quali meccanismi ciò avvenga.

Cosa aggiunge questo studio
Lo studio dimostra in vivo il contributo di specifici taxa intestinali e della relativa produzione di peptidi attivanti la risposta immunitaria nella progressione da miocardite a cardiomiopatia letale.

Conclusioni
La manipolazione mirata del microbiota intestinale in soggetti predisposti sembrerebbe offrire una valida opzione di prevenzione e/o trattamento per le cardiomiopatie infiammatorie.

Intervenire sul microbiota intestinale per prevenire o curare cardiomiopatie infiammatorie, come la miocardite, potenzialmente letali: sembrerebbe essere questa la nuova frontiera in campo cardiologico ipotizzata da un ampio studio condotto da Cristina Gil-Cruz e colleghi della University of Berne (Svizzera), di recente pubblicato su Science.

La stimolazione cronica dei linfociti Th1 e Th17 specifici per MYH6 (myosin heavy chain 6), abbinata a una predisposizione genetica, comporta la progressione da miocardite a cardiomiopatia infiammatoria. La precisa dinamica rimane ancora poco chiara, ma è possibile un coinvolgimento di alcuni peptidi antigenici prodotti dal microbiota intestinale. Al fine di approfondire tale aspetto, i ricercatori hanno condotto vari test fisiopatologici su modelli murini di cardiomiopatia, associandoli a trattamenti antibiotici per valutare l’effettivo ruolo della componente batterica e al trapianto di microbiota fecale da donatori sani o con patologia. Infine, sono stati condotti preliminari saggi di suscettibilità sull’uomo. Di seguito i principali risultati.

Modelli murini germ-free (GF) o con microbiota selezionato (SPF), ulteriormente modificati per esprimere su più del 95% dei linfociti T CD4+ un recettore specifico per MYH6 (topi TCRM), hanno permesso di verificare la correlazione tra la componente batterica e i linfociti T specifici per il cuore.

Nel dettaglio:

• tutti i topi TCRM hanno sviluppato spontaneamente miocardite autoimmune
• circa il 50% è progredito in cardiomiopatia dopo essere entrato in contatto con modelli SPF
• il gruppo GF ha, di contro, mostrato buona resistenza al decorso in cardiomiopatia, con assenza di dilatazione cardiaca e sostanziale riduzione di fibrosi e gravità del quadro clinico.

L’analisi ecocardiografica ha inoltre dimostrato una funzionalità cardiaca normale nei modelli GF-TCRM e ridotti livelli di infiammazione. La ricolonizzazione di tali modelli con microbiota da SPF ha di contro comportato in sei settimane un notevole peggioramento, con aumento di infiammazione, compromissione della funzionalità dell’organo e infiltrazione di cellule immunitarie. È stata rilevata un’analoga risposta anche in seguito a semplice esposizione a modelli SPF, con accumulo miocardico di cellule mieloidi, monociti macrofagi, linfociti Th1 e Th17.

Esponendo modelli GF-TCRM a non transgenici si è invece osservato uno spostamento del loro microbiota più verso condizioni simil-SPF TCRM rispetto a SPF wild-type.

Dall’analisi in silico è emersa inoltre un’analogia di struttura (e il potenziale effetto biologico) tra MYH6 e il peptide beta-galattosidasi (β-gal) prodotto rispettivamente da Bacteroides thetaiomicron e B. faecis.

La colonizzazione singola di modelli GF con i ceppi wild-type ha infatti causato un aumento della risposta immunitaria, situazione non osservata con ceppi modificati per non esprimere il peptide (∆β-gal). In questi ultimi casi, sia l’accumulo di cellule immunitarie nel miocardio sia l’attivazione dei linfociti Th17 specifici per miosina hanno mostrato una sostanziale riduzione. Infine, a differenza della colonizzazione con ceppi wild-type, quelli con ∆β-gal non hanno mostrato risposta IgA nei confronti del microbiota.

Volendo approfondire il ruolo del microbiota, i ricercatori hanno trattato i modelli murini con antibiotici ad ampio spettro, dimostrando di prevenire lo sviluppo della patologia e, in generale, l’infiammazione cardiaca. Nel dettaglio, rispetto al controllo la somministrazione di terapia antibiotica ha prodotto:

• ridotto accumulo di cellule immunitarie nel colon, non nella milza
• decremento dell’attività dei linfociti Th1
• ridotta produzione e infiltrazione di citochine nel miocardio e di linfociti Th17
• ridotti livelli di anticorpi IgG specifici per B. theta.

Trasferendo poi splenociti TCRM in modelli immunodeficienti Rag -/- trattati con antibiotici è stato possibile osservare un significativo miglioramento della patologia cardiaca dopo 28 giorni. A ulteriore conferma del ruolo del microbiota nell’eziopatogenesi, il trasferimento di cellule TCRM specifiche per il cuore in modelli murini BALB/c ha comportato un innalzamento della risposta anticorpale anti-B. theta.

Lo studio è quindi proseguito sull’uomo, analizzando la risposta IgG anti-Bacteroides nel siero di pazienti con miocardite acuta e dimostrando che:

• rispetto ai controlli sani, questi pazienti mostravano valori più elevati di anticorpi
• il miglioramento clinico è stato accompagnato da una riduzione di siero-reattività contro B. theta
• pazienti con i minori livelli di IgG anti-B. theta hanno una gravità clinica significativamente inferiore rispetto a soggetti con valori anticorpali elevati
• non sono state riscontrate differenze nei livelli di IgG contro altre specie di Bacteroides tra pazienti e controlli sani.

Dal momento che è stata dimostrata la selettività di legame di B. theta β-gal e MYH6 umana mediante analisi di bioinformatica, è stato infine condotto un trapianto fecale da pazienti con miocardite rispettivamente positivi o negativi per B. theta in GF-TCRM e Tg- (transgene-negative).

L’accumulo di cellule immunitarie ha mostrato i massimi livelli nel cuore di modelli TCRM riceventi da B. theta positivi, sottolineando la connessione intestino-apparato cardiocircolatorio.

In conclusione, dunque, nonostante siano necessari ulteriori studi, manipolare il microbiota di soggetti geneticamente predisposti allo sviluppo di cardiomiopatie o poco responsivi a terapie farmacologiche sembrerebbe essere una valida strategia di prevenzione e trattamento.