Stato dell’arte
Il microbioma intestinale è influenzato dalla dieta e dal metabolismo dell’ospite. La relazione tra questi due fattori è però strettamente individuale e perciò altamente variabile.

Cosa aggiunge questo studio
Con lo scopo di descrivere meglio questa relazione, è stata condotta un’analisi metagenomica completa di 1.203 ceppi del microbioma intestinale di circa duemila soggetti dopo averne dettagliatamente collezionato informazioni riguardo alla dieta e al metabolismo pre- e post-prandiale.

Conclusioni
Le caratteristiche del microbioma sembrerebbero associate sia a uno stato di salute sia, se alterate, a una vasta schiera di disturbi cardiometabolici oltre che ai livelli di glicemia pre/post-prandiale, lipidemia e infiammazione. Una maggiore attenzione alla componente batterica potrebbe quindi anticipare l’identificazione di queste patologie permettendo un intervento precoce.

Giocare d’anticipo è l’arma vincente in molte, se non tutte, le patologie o disturbi. Non sempre questo è però possibile. Nel caso di disturbi cardiometabolici o glicemici pre/post-prandiali un’utile (e finora poco considerata) indicazione sembrerebbe però venire dal nostro microbioma intestinale.

Le caratteristiche di quest’ultimo sembrerebbero infatti associate allo sviluppo di tali disturbi suggerendo come una maggior attenzione alla componente batterica possa essere fondamentale nell’individuare diversi disturbi ancor prima delle manifestazioni cliniche.

Lo conclude l’ampio studio coordinato da Francesco Asnicar dell’Università di Trento, pubblicato in questi giorni su Nature Medicine.

Dieta e patologie metaboliche

Il contributo della dieta alla salute o, di contro, a patologie croniche come obesità, disturbi cardiovascolari, sindromi metaboliche o cancro è ormai riconosciuto. Concentrandoci sulle prime, il tasso di incidenza e/o mortalità è aumentato considerevolmente negli ultimi anni. Ad aver dimostrato un ruolo in questo panorama, anche il microbioma.

Come nel dettaglio avvenga questa interazione rimane però da determinare, considerando i numerosi fattori confondenti che potrebbero entrare in gioco, dieta e stile di vita in primis.

Ad accettare la sfida sono stati però i ricercatori di questo studio coinvolgendo quasi duemila soggetti (n=1.908, coorte PREDICT 1) profilandone le informazioni demografiche, di dieta abituale e di salute cardiometabolica pre- e post-dieta standardizzata fornitagli dal centro clinico. L’analisi dei risultati è stata poi condotta sui campioni fecali raccolti al basale (n=1.098) e al follow-up (14 giorni, n=105). Vediamo dunque cosa si è scoperto.

Il grado di diversità e composizione batterica sono risultati correlati sia alla dieta sia ai biomarcatori metabolici pre- e post-prandiali. Infatti:

• l’alpha diversity intra-campione ha mostrato un’associazione in 56 dei 295 parametri considerati relativi a caratteristiche personali, dieta abituale e indici metabolici
• indice di massa corporea (BMI), indice di grasso viscerale e probabilità di fegato grasso sono risultati inversamente correlati con la ricchezza batterica. Associazione positiva invece per lipoproteine del colesterolo ad alta densità (HDLC) e parametri ematici coinvolti nel monitoraggio cardiocircolatorio

Il ruolo del microbiota intestinale nel controllo metabolico

L’attenzione si è poi concentrata sulla relazione microbioma-dieta analizzando l’apporto dei vari componenti alimentari. Tra tutti, i cibi derivati da piante hanno mostrato di modulare in maniera maggiore la composizione batterica. In particolare, l’associazione più forte si è vista con il caffè (in grani o solubile) in maniera dose-dipendente. Ma quali sono i taxa maggiormente responsabili di questo legame?

• Lawsonibacter asaccharolyticus è risultato associato al consumo di caffè. Per gli altri singoli nutrienti/cibi non è stato però possibile stabilire una connessione univoca con una specie batterica considerando la complessità del pattern dietetico
• a un più ampio livello, si è però individuata una chiara distinzione di specie tra i cibi vegetali “più sani” (spinaci, semi, pomodori, broccoli ecc.; regime hPDI) e quelli “meno sani” (succhi, cereali raffinati, bevande zuccherate ecc.) oltre che con quelli a base animale (uova, formaggi, carne ecc.)
• i produttori di butirrato come Roseburia hominis, Agathobaculum butyriciproducens, Faecalibacterium prausnitzii e Anaerostipes hadrus hanno mostrato associazione con i cibi vegetali “sani”. A questi se ne associano di non coltivabili, ma dalle presunte analoghe funzionalità metaboliche quali Roseburia bacterium CAG:182 e Firmicutes bacterium CAG:95
• Clostridium spp. quali C. innocuum, C. symbiosum, C. spiroforme, C. leptum o C. saccharolyticum hanno invece mostrato associazione con cibi vegetali meno sani e a base animale

Le correlazioni più forti con le abitudini alimentari sono però state registrate da specie batteriche poco caratterizzate (recentemente isolate o non coltivabili). Tra queste:

• un buon apporto di cibi di derivazione animale è risultato associato a un cluster batterico in salute
• distinzione anche tra dieta vegetale, sana o meno, sostenendo anche l’importanza della fonte e della qualità delle nostre scelte vegetali (vegetale non è quindi sempre sinonimo di sano). Tra tutti Firmicutes ha mostrato l’associazione più forte con la dieta vegetale “sana”, C. leptum con la corrispettiva non sana.

Obesità e batteri intestinali

Una dieta sbagliata è spesso un buon fattore predisponente l’obesità. Non solo. Anche un microbioma alterato sembrerebbe esserne partecipe e, come qui dimostrato, con indicatori riproducibili tra individui. Applicando infatti un approccio di machine learning i ricercatori hanno visto ad esempio come:

• il grasso viscerale è associato alla composizione batterica più dell’indice di massa corporea
• alcuni taxa associati a obesità come Clostridium CAG:58 e Flavonifractor Plautii sono risultati essere anche indicatori di un pattern dietetico “sbagliato” anche dopo l’aggiustamento per i valori di BMI. Di contro, marcatori di scarso grasso viscerale (F. prausnitzii ad esempio) hanno mostrato un’associazione più forte con cibi salutari
• livelli pre-prandiali di determinati cardiometabolici (pressione, lipidi, glicemia ed emoglobina glicosilata ad esempio) hanno mostrato correlazione sia con specifiche strutture del microbioma sia con il punteggio di predizione del rischio cardiaco latente a 10 anni. Buoni livelli di associazione con la componente batterica anche con GlycA (surrogati infiammatorio), acidi grassi polinsaturi (PUFAs), lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), HDL o, in generale, il contenuto lipidico di lipoproteine
• tra tutti, GlycA e VLDLD hanno mostrato l’associazione positiva più forte con il rischio di sindrome metabolica, disturbi cardiovascolari e diabete. Associazione inversa invece con i livelli di HDL, lipidi, omega-6 e PUFAs totali
• analogamente, associazione con la composizione batterica, oltre che con il rischio di sensitività insulina e steatosi epatica, anche per i livelli glicemici e i relativi indicatori (insulina, peptide C)
• il microbioma intestinale è risultato un miglior predittore dei valori di trigliceridi post-prandiali e della concentrazione insulinica rispetto ai livelli di glucosio
• rispetto ai momenti di digiuno, nel dopo pranzo l’incremento dei parametri lipidici e glucidici hanno mostrato un differente potere predittivo da parte del microbioma. HDLD hanno infatti mostrato una maggiore associazione con la composizione batterica nel digiuno e a sei ore dal pasto. Discorso analogo per i trigliceridi con i quali il microbioma ha registrato una predizione sostanzialmente peggiore nel post-pasto. Valori di correlazione similari invece per i livelli di VDLD, LDL ricchi di TG e HDL

Metaboliti circolanti pre/post prandiali

I ricercatori hanno quindi approfondito il ruolo del microbioma nel predire i livelli dei metaboliti circolanti pre- e post-prandiali dimostrando che:

• tra i tre maggiori indici di rischio per la salute cardiovascolare (patologie cardiovascolari, probabilità di fegato grasso e sensibilità insulinica), sei specie ne sono risultate significativamente correlate (positivamente o negativamente). Tra queste troviamo Clostridium CAG:58 (alto rischio cardiometabolico) e Haemophilus parainfluenzae (basso rischio), precedentemente correlati con pattern di dieta sana o meno
• specie correlate con marcatori di salute “positivi” sono rientrate nel gruppo dei taxa generalmente considerati come benefici (F. prausnitzii ad esempio) ma anche a otto batteri non coltivabili e poco caratterizzati. Di contro, cluster negativamente associati a marcatori di salute includono otto specie Clostridium oltre a Ruminococcus gnavus e F. plautii
• HDL di grandi dimensioni, inversamente correlate con outcome cardiometabolici, sono risultate legate a cluster batterici “di salute” come anche omega-6 e PUFAs totali. Di contro, lipoproteine associate con un aumento di rischio cardiovascolare e diabete di tipo 2 (VLDLD) e aterogenicità (piccole LDL, HDL medie e piccole HDL o TG) sono state associate a cluster meno positivi. A questi ultimi si aggiungono gli acidi grassi monoinsaturi (MUFAs), associati a patologie croniche e, nel contesto batterico, a specie non caratterizzate di Firmicutes (CAG:170) e C. bolteae in maniera fortemente negativa e positiva rispettivamente
• le indicazioni batteriche di salute metabolica, sia in senso positivo sia negativo, sono risultate mantenute anche in condizioni post-prandiali. Tra questi, GlycA ha mostrato una forte correlazione anche con il microbioma post-prandiale principalmente in seguito al parallelo aumento di C. boltae e R. gnavus. Correlazione inversa di GlycA invece con H. parainfluenzaee e Firmicutes CAG:95. In alcuni casi però i valori post-prandiali non hanno mostrato la stessa correlazione batterica rispetto al digiuno
• la diversità di P. copri e la presenza di Blastocystis sono risultati essere marcatori di un miglioramento della risposta glucidica post-prandiale. P. copri ha inoltre mostrato associazione con marcatori positivi per il rischio cardiovascolare e, in maniera negativa, con il grasso viscerale. Blastocystis ha invece registrato una minor espressione in individui dall’elevato BMI. La presenza di entrambi i ceppi ha però mostrato effetti positivi sinergici nella riduzione del grasso viscerale

Infine, un core di specie batteriche è stato osservato indipendente dal regime alimentare generale associato a determinati cibi, indicatori di obesità e salute cardiometabolica, metaboliti pre-prandiali connessi a rischio cardiovascolare e risposta postprandiale. In particolare, selezionando gli indicatori di salute cardiometabolica più rappresentativi per ogni categoria ne è stata associata la componente batterica.

Conclusioni

In totale 30 sono le specie risultate associate (positivamente o negativamente) a salute cardiometabolica e dieta candidandosi quindi ad essere potenziali biomarcatori per questi disturbi. Vediamo qualche esempio. Firmicutes CAG:95 ha mostrato il punteggio più positivo in associazione a marcatori di salute seguito da Eubacterium eligens, H. parainfluenzae, Roseburia bacterium CAG:182, Oscillibacter sp. 57_20, Firmicutes bacterium CAG:170, Oscillibacter sp. PC13 e Clostridium sp. CAG:167. Rapporto inverso invece per Clostridia (C. spiroforme, C. bolteae CAG:59, C. bolteae, Clostridium sp. CAG:58, C. symbiosum, C. innocuum e C. leptum), R. gnavus e F. plautii, alcuni dei quali già noti per un ruolo patologico.

Per concludere quindi, questo è il primo studio su dieta e microbioma volto a identificare sia le componenti batteriche individuali sia l’impronta generale associata a molteplici variabili dell’apporto nutritivo e della salute cardiometabolica.

I risultati qui ottenuti potranno quindi essere utilizzati per una maggiore comprensione del ruolo del microbioma intestinale nel panorama cardiovascolare-metabolico supportando quindi lo sviluppo di nuove strategie di prevenzione e/o intervento personalizzate.