Farmaci su misura, terapie individuali, medicina di precisione: su questi temi negli ultimi decenni sono stati scritti migliaia di articoli e pubblicazioni scientifiche. E sono stati al centro di quasi tutti i congressi medici.

Il motivo è evidente: la risposta individuale ai farmaci, senza eccezioni, è estremamente variabile. Sia in termini di efficacia sia in termini di tossicità ed eventi avversi.

Uno studio ha dimostrato che il tasso di risposta ai più comuni farmaci per il trattamento delle patologie più frequenti oscilla tra il 50 e il 75 per cento. Altre indagini affermano che il 3,5% dei ricoveri ospedalieri in tutta Europa sia dovuto a una reazione avversa ai farmaci.

Capire in anticipo se in un paziente funziona meglio il farmaco A o il farmaco B. E se il farmaco C darà qualche evento avverso è tutt’ora una prospettiva estremamente affascinante. Perché non solo consentirebbe di personalizzare la strategia terapeutica, consentendo di curare il suddetto paziente con il migliore trattamento disponibile e le tecnologie ritagliate su misura per la diagnosi e il follow-up, ma perché comporterebbe anche notevoli risparmi per le casse del Servizio sanitario nazionale.

In alcuni ambiti la medicina personalizzata senza dubbio funziona e ottiene ottimi risultati. In oncologia per esempio. Eppure fa fatica ad affermarsi, perché le interazioni e i fattori in gioco per assicurare l’accesso a questa nuova forma di trattamento sono ancora parecchio complessi.

Agli inizi fu la farmacogenetica

Negli anni Novanta, i primi tentativi messi in campo dai ricercatori per venire a capo di questo problema si concentrarono sul DNA. Erano gli anni in cui la mappatura del genoma umano stava diventando una realtà concreta. Ed era più che lecito pensare che all’origine di queste differenze individuali ci fossero variabili specifiche nelle sequenze del nostro DNA.

Sono stati davvero tanti gli studi in questo settore: le due keyword pharmacogenetics e pharmacogenomics, in PubMed, annoverano quasi 40mila pubblicazioni. Numeri importanti, che testimoniano gli enormi sforzi per trovare il modo di personalizzare le strategie terapeutiche.

E di certo non sono stati inutili: è stato stimato che i fattori genetici possono influenzare la risposta ai farmaci in un range compreso tra il 20 e il 95%, a seconda del tipo di terapia.

Il problema è che in moltissimi casi non sono state individuate varianti genetiche associate all’esito di una terapia. Ed è in questo vulnus che si inseriscono i recenti studi sul microbiota, in particolare quello intestinale.

Sono ormai migliaia le ricerche che dimostrano l’importanza di questo meta-organo, come viene spesso definito l’ecosistema intestinale, non soltanto nell’insorgenza di numerose patologie e nella modulazione del sistema immunitario. Iniziano a essere pubblicate le prime conferme sul coinvolgimento del microbiota intestinale nel metabolismo di diverse classi di farmaci.

È un’ipotesi concreta: la stragrande maggioranza delle molecole assunte per os devono passare dallo stomaco, dall’intestino tenue e dal colon, incontrando e interagendo con migliaia di specie batteriche lungo tutto il percorso, anche se la gran parte delle interazioni sembra avvenire a livello del colon. Difficile immaginare che i 100 miliardi i microrganismi non abbiano nulla da dire (e da fare) al riguardo.

Sappiamo da tempo, per esempio, che prima di arrivare al metabolismo epatico, molti farmaci sono sottoposti a processi idrolitici e di ossidoriduzione grazie (o purtroppo) ai metaboliti prodotti dai batteri intestinali.

Comprendere in che modo e in quale misura questo “secondo genoma” sia coinvolto nella risposta terapeutica potrebbe aprire la strada a un nuovo approccio in cui il microbioma intestinale rappresenta il target da modulare per aumentare l’efficacia dei farmaci e ridurre tossicità ed eventi avversi.

È quello che intende fare chi si occupa di farmacomicrobiomica, un neologismo che descrive perfettamente il senso della nuova frontiera.

Farmacomicrobiomica, efficacia terapeutica e tossicità

Risale agli anni Trenta del secolo scorso, la scoperta del primo farmaco modificato dal microbiota intestinale. E riguarda, coincidenze della storia, il primo antibiotico commercializzato al mondo: il Prontosil.

La scoperta che questa solfanilammide svolge un’attività battericida nelle infezioni da streptococco beta emolitico ha consentito al biochimico tedesco Gerhard Domagk, nel 1939, di vincere il Premio Nobel per la medicina.

La molecola non agisce da sola: per essere attivata deve essere sottoposta a una reazione di azoriduzione, che libera 1,2,4-triaminobenzene e para-amino benzensulfonamide, grazie a enzimi sintetizzati dai batteri intestinali.

Questo fu soltanto l’inizio. Sono già alcune decine i farmaci nei confronti dei quali si può concretamente ipotizzare un ruolo diretto del microbioma intestinale, con conseguenze in termini di biodisponibilità, efficacia e tossicità.

Sappiamo per esempio che la digossina, impiegata nell’insufficienza cardiaca congestizia a bassa portata, non funziona in un paziente su dieci perché viene inattivata da alcuni specifici ceppi batterici presenti nell’intestino.

L’antitumorale irinotecan, appartenente alla classe delle camptotecine, causa diarrea severa nell’80 per cento dei pazienti a causa di un enzima batterico, la betaglucuronidasi.

Poi ci sono gli impatti indiretti del microbiota intestinale: la biodisponibilità della simvastatina sembra essere influenzata in modo significativo da specifici batteri intestinali.

Un altro filone estremamente interessante e speculare rispetto a quanto detto riguarda gli effetti dei farmaci sul microbiota intestinale. Un fenomeno che non riguarda soltanto gli antibiotici: uno studio pubblicato di recente su Nature dimostra che un farmaco su quattro, molecole che prendiamo abitualmente per trattare patologie non intestinali, altera il microbioma intestinale causando eventi avversi simili a quelli degli antibiotico, con conseguente aumento della resistenza batterica.

Il paradigma dei farmaci immuno oncologici

La notizia più importante degli ultimi anni, su questo fronte, riguarda ancora una volta l’oncologia. Quando sono stati entrati in commercio i primi farmaci immuno oncologici si subito è visto che la percentuale di non responder alla terapia era molto elevata. A gettare luce sul perché una quota consistente di pazienti non rispondesse alla terapia sono state due vere pioniere: Laurence Zitvogel, del Gustave Roussy Cancer in Francia, e Jennifer Wargo, dell’Anderson Cancer Center di Houston.

Cos’hanno fatto? Hanno analizzato il grado di risposta alla immunoterapia con inibitori del checkpoint immunitario (anti-PD1/PDL1), mettendolo in relazione alla diversa composizione del microbiota intestinale di pazienti con svariati tipi di tumori.

È emerso che il microbioma intestinale è in grado di influenzare la risposta a farmaci immuno-oncologici quali anti-PD1/PDL1 in diversi tipi di tumore e una sua correzione in pazienti non responder tramite trapianto di microbiota comportare benefici clinici rilevanti.

Queste innovative molecole intervengono sul sistema immunitario attivandolo (o meglio, riattivandolo) contro le cellule neoplastiche. Non deve stupire quindi se un intestino disbiotico, a prescindere dalla causa della disbiosi, non sia l’optimum, visto il coinvolgimento diretto e significativo dei batteri intestinali nella regolazione del sistema immunitario.

L’aspettativa è alta, non soltanto in oncologia. Sapere di avere a disposizione, nel nostro organismo, milioni di geni che non appartengono al nostro genoma e che codificano per altrettante proteine spalanca le porte alla possibilità di modulare la risposta ai farmaci variando l’ecosistema di batteri che vive dentro di noi. Per non parlare dei virus, dei funghi e dei parassiti, su cui la ricerca deve ancora iniziare.

Abbiamo a disposizione un patrimonio di metaboliti che non conosciamo ancora fino in fondo e che potrebbe realmente rappresentare la vera medicina di precisione dei prossimi anni. Perché se non possiamo cambiare il DNA con cui nasciamo, è vero anche che il patrimonio genetico che possiamo sfruttare attraverso i batteri è molto più ricco, variegato e flessibile.