Come il digiuno modifica il microbiota e previene le infezioni intestinali

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Stato dell’arte
I centenari hanno una minore suscettibilità alle patologie correlate all’età, infiammazione cronica e infezione. Sul ruolo del microbiota intestinale ci sono ancora Con una malattia infettiva in corso la riduzione o la perdita di appetito è abbastanza comune, come se fosse un meccanismo di difesa. Se il digiuno porti vantaggi o meno rimane però da chiarire.

Cosa aggiunge questa ricerca
I centenari possiedono ceppi batteri peculiari che potrIn questo studio è stata valutata la risposta al batterio Salmonella typhimurium, tra i principali responsabili di gastroenteriti, in modelli murini tenuti a digiuno vs altri con normale alimentazione.

Conclusioni
Specifici ceppi batterici e relativi enzimi sono coinvolti nella biosintesi di acidi biliari particolarmente espressi nei centenari con possibile riduzione del rischio di Il digiuno ha mostrato di proteggere efficacemente dall’infezione. Di contro, nel gruppo in dieta normale l’infezione ha progredito rapidamente con conseguenze intestinali. La protezione sembrerebbe essere però veicolata anche dal microbiota intestinale. In sua assenza, infatti, non si è dimostrato alcun vantaggio con il digiuno.

È un’ipotesi interessante, quella secondo cui il digiuno potrebbe essere una sorta di meccanismo di difesa fisiologico contro le infezioni, dal momento che quando è in corso una patologia infettiva si assiste spesso a un calo drastico dell’appetito. 

Ora, grazie a un nuovo studio, sappiamo qualcosa di più. È stato scoperto infatti che rispetto a modelli murini normalmente nutriti, quelli sottoposti a digiuno mostrano un controllo dell’infezione da Salmonella typhimurium molto migliore. A mediarne gli effetti, il microbioma intestinale, senza il quale tali benefici non sono stati dimostrati. 

Sono queste le conclusioni di uno studio condotto da Franziska A. Graef e colleghi della University of British Columbia (Vancouver, Canada), di recente pubblicato su Plos Pathogens

Infezioni e perdita di appetito

Quando si è ammalati la riduzione o perdita di appetito è cosa comune. Considerando gli extra sforzi del nostro corpo nel combattere lo stato di disequilibrio, o il patogeno se si tratta di infezione, questo meccanismo di riduzione delle energie introdotte con il cibo potrebbe sembrare controproducente. 

Ma è realmente così? Seppur si tratti di un istinto innato nell’uomo (e non solo), i dati a riguardo sono spesso contrastanti e, ad ogni modo, strettamente dipendenti dal quadro clinico in oggetto.

Tralasciando quindi situazioni di malnutrizione cronica, sicuramente dannose per l’organismo, una risposta potrebbe venire dal microbioma intestinale, noto “collaboratore” del metabolismo del cibo e del sistema immunitario. 

Lo studio sulla salmonella

Con lo scopo di approfondire l’impatto del digiuno e dell’eventuale ruolo della popolazione batterica, i ricercatori canadesi hanno confrontato la risposta di modelli murini al patogeno Salmonella typhimurium, tra i principali responsabili di gastroenteriti, sottoposti o meno (controlli) a digiuno (48h). Di seguito i passaggi e i risultati principali di questo studio. 

A 24 ore dall’inoculazione del patogeno, il gruppo a digiuno non ha mostrato alcun sintomo di infezione a differenza della controparte. Dovendo validare questa osservazione si è quindi analizzato il quadro clinico a livello ematico e istologico dimostrando come infatti:

  • il gruppo a digiuno aveva riadattato e stabilizzato il suo metabolismo come dimostrato dai livelli di glucosio ematici (diminuiti) e di beta-idrossibutirrato (aumentati) rispetto ai controlli
  • il gruppo controllo ha mostrato un cieco rimpicciolito e con un maggior grado di lesioni rispetto ai modelli in digiuno
  • differenze anche nel profilo istologico con infiammazione, infiltrazione linfocitaria a livello di mucosa e sub-mucosa, edema e iperplasia più marcati nei controlli. Minime alterazioni invece nel gruppo a digiuno

Per meglio esaminare la risposta dell’ospite all’infezione i ricercatori sono ricorsi all’immunofluorescenza andando a identificare e seguire le cellule infiammatorie dell’infiltrato. In linea con i dati istologici, si è confermata una significativa riduzione di risposta infiammatoria nei modelli a digiuno. Infatti:

  • neutrofili (Ly6G+) o fagociti mononucleati (F4/80+ macrofagi, monociti e cellule dendritiche) sono stati registrati solo nell’infiltrato dei controlli
  • risposta attenuata dal digiuno anche per i geni codificanti per citochine pro-infiammatorie (IL-1β, IL-6 e Tnf-α) 

Ma qual è il percorso del patogeno una volta infettato per via orale l’ospite? Nonostante l’espansione sia risultata analoga e per lo più limitata all’ambiente intestinale in entrambi gruppi, sono state registrate peculiarità in quello a digiuno. In particolare:  

  • due tipologie di decorso sono state registrate nel gruppo a digiuno. Nel 40% dei modelli, il digiuno ha fortemente limitato l’espansione di salmonella all’ambiente ciecale con nessuna o trascurabile (104–105 CFU) presenza del patogeno a 24 ore. Nel rimanente 60% ha invece presentato una carica simile alla controparte in dieta normale (109 CFU)
  • nonostante la maggioranza abbia trovato sede nell’epitelio o lume del cieco, colonie di salmonella extra sede sono state registrate solo nel gruppo controllo (colon) 

La protezione non sembrerebbe però essere ubiquitaria. Infatti, inoculando il patogeno endovena il digiuno non ha portato alcun vantaggio nel controllo dell’infezione. Pari carica batterica è infatti stata registrata a livello di milza e fegato nei due gruppi (controlli vs digiuno). 

Per valutare l’effettivo contributo del digiuno nel limitare l’infezione nell’ambiente gastrointestinale e dell’eventuale sua reversibilità, il gruppo precedentemente tenuto a digiuno è stato alimentato ad libitum facendo osservare una rapida espansione di salmonella nonché una sua invasione a livello dell’epitelio intestinale. 

Analogamente al gruppo controllo, anche in questo caso si sono registrati danni istologici, sviluppo del processo infiammatorio e infiltrazioni linfocitarie seppur minori rispetto alla controparte in dieta normale fin dall’inizio. 

Fondamentale il ruolo del microbiota intestinale

La riduzione del patogeno non sembrerebbe però da correlare né a una maggiore espressione di peptidi antimicrobici (AMPs) né a una variazione di pH che avrebbe la capacità di facilitare l’eliminazione di microrganismi non commensali. 

È invece proprio la presenza del microbiota intestinale a contrastare la capacità infettiva di S. typhimurium associata a quella dell’antibiotico streptomicina, la cui efficacia non sembrerebbe alterata dal digiuno. Infatti:

  • analoghi profili batterici sono stati dimostrati dai due gruppi (controllo e a digiuno) e indipendentemente dal pretrattamento antibiotico. Come preventivato, si è infatti osservata una generale diminuzione anche dei ceppi commensali e dell’alpha-diversity 
  • indipendentemente dal trattamento antibiotico, il digiuno ha indotto una diminuzione dei commensali non alterandone però l’alpha-diversity. Entrambi quindi (digiuno e antibiotico) creano un ambiente peculiare apparentemente utile per contrastare l’infezione anche se in relazione solo al colon
  • l’abbondanza relativa di Verrucomicrobiae (genere Akkermansia in particolare) è risultato il parametro che più differisce tra i controlli e il gruppo in digiuno dopo il trattamento antibiotico. Altre differenze di espressione sono state attribuite a Bacilli ed Erysipelotrichia, significativamente meno espressi nei modelli a digiuno
  • il microbioma è però essenziale per la protezione dall’infezione. In modelli germ-free, infatti, il solo digiuno ha ostacolato lo sviluppo di gastroenterite, ma non l’invasione del patogeno nelle cellule epiteliali con conseguenti danni strutturali e funzionali per aumento della risposta infiammatoria e immunitaria
  • indipendentemente dalla presenza o meno di popolazione batterica, il digiuno ha mostrato di controllare efficacemente la risposta infiammatoria all’interno della mucosa intestinale sopprimendo l’espressione di NF-kB 
  • importante invece il microbioma per la virulenza di S. typhimurium. In modelli con microbioma selezionato o SPF (specific-pathogen free) infatti, il patogeno non è stato in grado di innescare i fattori di virulenza SPI-I a differenza di modelli germ-free (cioè completamente privi di ceppi batterici) spiegando la minore diffusione del patogeno precedentemente osservata

Conclusioni

Digiuno e microbiota sembrerebbero quindi due alleati vincenti contro S. typhimurium, ma non solo. Risultati simili sono infatti stati osservati con l’infezione gastroenterica da Campylobacter jejuni suggerendo la possibilità di estendere questo approccio a più situazioni enteriche.

Nonostante i promettenti risultati qui ottenuti, ulteriori approfondimenti nell’uomo, studiando diverse condizioni cliniche e analizzando meglio il contributo del microbiota intestinale sono tuttavia necessari per introdurre questa strategia nella pratica di prevenzione e trattamento di infezioni enteriche.

Silvia Radrezza
Laureata in Farmacia presso l’Univ. degli Studi di Ferrara, consegue un Master di 1° livello in Ricerca Clinica all’ Univ. degli Studi di Milano. Borsista all’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS dal 2017 al 2018, è ora dottoranda in Scienze Farmaceutiche presso l’Univ. degli Studi di Milano.

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