Determinati metaboliti prodotti dalla mucosa intestinale sembrerebbero essere il substrato che permette la crescita e la virulenza di Escherichia coli nell’ambito del morbo di Crohn. Lo conclude lo studio di Shiying Zhang e colleghi della Cornell University (NY, USA), pubblicato su JCI Insight.

Le patologie infiammatorie intestinali (IBD) sono un ampio spettro di disturbi dalla diversa entità classificate in generale in base alla regione coinvolta e all’“impronta” istopatologica in morbo di Crohn (CD) o colite ulcerosa (UC).  

IBD e microbiota

Manifestazioni cliniche, dinamiche di sviluppo e decorso sono però altamente intervariabili. Il microbiota intestinale e il microambiente, diversi in base al tratto intestinale, hanno inoltre dimostrato un attivo coinvolgimento nell’influenzare la colonizzazione e virulenza batterica. 

In condizioni di CD, l’espansione di E. coli è stata ben documentata, associata a un’adesione e invasione epiteliale importante, persistenza nei macrofagi e alterazione della risposta immunitaria. 

I fattori che determinano l’abbondanza di E. coli nell’ileo sono però malattia-dipendenti anche se non sempre ben definiti. 

Nel caso di morbo di Crohn  per esempio, un contributo del microambiente intestinale potrebbe essere da considerare. 

A tal proposito, i ricercatori hanno quindi qui adottato quello che è stato chiamato un approccio “basato sul paziente” combinando dirette analisi del microbioma, metaboloma e batteri coltivabili della mucosa dell’ileo in 68 soggetti con IBD (CD: n = 43, 33 ileo, 10 colon; UC: n = 25) e 29 non-IBD anche se geneticamente a rischio in relazione a E. coli. Di seguito un riassunto di quanto emerso. 

Lo studio su E. Coli

Esaminando i vari gruppi dal punto fenotipico e genetico:

• pazienti con CD hanno mostrato un ileo significativamente più infiammato
• pazienti con poliformismo di ATG16LAG (gene associato a CD) hanno registrato una necessità di intervento chirurgico maggiore (70%) seppur la differenza non si sia mostrata significativa dato il ridotto numero di soggetti

Passando poi alla caratterizzazione della popolazione batterica e metabolica:

• E. coli, Enterococcus, Klebsiella e Streptococcus sono risultati essere i batteri predominanti tra quelli coltivabili a livello di mucosa nell’ileo. Nessuna differenza tuttavia in base al fenotipo patologico
• il filogruppo e la virulenza di E. coli hanno tuttavia mostrato associazione con il fenotipo di IBD e di invasione epiteliale (AIEC). La maggior espressione di E. coli è infatti risultata nel gruppo UC con filogruppo B2
• il microbioma della mucosa di soggetti con AIEC ha mostrato una disbiosi e presenza di Enteroccoccus simile a quella osservata in un sottogruppo di pazienti con CD e colite ulcerosa
• in generale il microbioma di pazienti con IBD ha mostrato una minor diversità ecologica con una diversità alfa minima per UC e CD. Maggiore, di contro, l’intervariabilità
• 10 generi di Firmicutes e Bacteroidetes sono risultati depleti in soggetti con CD e UC rispetto a soggetti sani, senza una drastica differenza tra questi due gruppi
• a differenza del microbiota, il metaboloma sembrerebbe distinguersi tra i sottogruppi di pazienti. Il morbo di Crohn ha mostrato di influenzare il metaboloma mucosale con un arricchimento del contenuto di glicerofosfolipidi e creatina associata a AIEC,

tTreonina e glutammina hanno mostrato una forte correlazione con CD oltre che con glutatione e ascorbato, glicerolo principalmente con UC

• il profilo metabolico del gruppo CD, con ileiti e AIEC ha presentato i classici segni di infiammazione mucosale, ipossia, stress ossidativo e perossidazione lipidica
• E. coli nell’ileo ha mostrato di utilizzare metaboliti associati a infiammazione e glicerofosfolipidi (fosfatidil-coline, -serine ecc.) per la sua crescita. Ad aiutarne la crescita anche etanolammine e glutamina tra le fonti non carboniose
• metaboliti quali etanolammine, glutammina, glicerolo e fucosio influiscono su geni correlati a metabolismo, stress, formazione di biofilm, motilità e chemotassi in AIEC
• il co-metabolismo di amminoacidi e glutatione ha azione sinergica nell’espansione di AIEC supportata da etanolammine
• etanolammine e glutammine aumentano la motilità di E. coli, la sua infettività e azione pro-infiammatoria in vitro
• in vivo, inoltre, E. coli ha mostrato abilità nel metabolizzare etanolammine e modulare il rapporto tra fucosio e ramnosio nel contesto dell’infiammazione intestinale in modelli suscettibili a IBD 

Conclusioni

Per riassumere quindi, in questo studio è stato identificato il metaboloma mucosale come fattore dominante in relazione all’invasione epiteliale di E. coli (AIEC) oltre che il suo adattamento allo stato patologico e la sua capacità nell’utilizzare metaboliti legati a stati sia di salute sia di infiammazione.

Dal punto di vista clinico, sembrerebbe esserci la possibilità di identificare pathways metabolici ed eventuali biomarcatori di AIEC come nuovi target terapeutici per la gestione di disbiosi E. coli-dipendente.