Stato dell’arte
Numerosi studi suggeriscono che un microbiota vaginale dominato da Lactobacillus, in particolare il CST I dominato da L. crispatus, potrebbe svolgere un ruolo essenziale nella salute delle donne, influenzando positivamente l’infertilità, la vaginosi batterica, le malattie sessualmente trasmesse, la malattia infiammatoria pelvica e gli eventi ostetrici avversi.
Cosa aggiunge questa ricerca
Questo è il primo studio ad esplorare le potenzialità di un intervento basato sull’uso orale di un ceppo probiotico di L. crispatus. Emerge una apparente correlazione tra la dominanza di L. crispatus nel microbiota vaginale e un miglioramento nell’eliminazione del virus HPV.
Conclusioni
I risultati dello studio confermano il profilo di sicurezza del trattamento e rivelano una relazione tra la somministrazione orale di L. crispatus M247, l’aumento delle donne classificate come CST I e un apparente incremento nella clearance dell’HPV.
Da quando, nel 2011, la comunità scientifica ha introdotto il concetto di Community State Type, CST, il microbiota vaginale è stato classificato in cinque gruppi basati sulla predominanza batterica.
Il CST I è caratterizzato dalla dominanza di Lactobacillus crispatus, mentre i CST II, III e V sono caratterizzati dalla predominanza, rispettivamente, di L. gasseri, L. iners e L. jensenii. Quando, invece, il microbiota vaginale non è dominato da lattobacilli, ma da altre specie batteriche come Prevotella, Gardnerella, Atopobium, Streptococcus e Sneathia, il gruppo che si determina è il CST IV.
Alcuni Autori hanno approfondito ulteriormente questa classificazione, proponendo una suddivisione del CST IV in sottogruppi, identificati come A e B. Nel sottogruppo CST IV A, si osserva una dominanza di Anaerococcus, Corynebacterium, Finegoldia e Streptococcus, spesso accompagnati da L. iners o da una piccola percentuale di altre specie di Lactobacillus.
Al contrario, il CST IV B è principalmente caratterizzato da specie come Prevotella, Gardnerella, Atopobium, Mobiluncus, Parvimonas, Peptoniphilus e altri batteri.
Infezione da papillomavirus
L’HPV (Human Papilloma Virus) rappresenta una delle infezioni sessualmente trasmissibili più diffuse a livello globale, con un’incidenza particolarmente elevata nelle giovani donne.
Questo virus rappresenta la causa primaria di carcinoma cervicale e di altre forme tumorali. I ceppi di HPV si distinguono in non oncogeni (a basso rischio, LR), generalmente associati a condilomi, e oncogeni (ad alto rischio, HR), implicati nelle forme tumorali, tra questi ultimi, HPV16 e HPV18 sono i più comuni e studiati in relazione al carcinoma cervicale, essendo responsabili di circa il 70% dei casi a livello globale.
Correlazione tra CST e salute intima femminile
Numerosi studi suggeriscono che un microbiota vaginale dominato da Lactobacillus, in particolare il CST I dominato da L. crispatus, potrebbe svolgere un ruolo essenziale nella salute delle donne, influenzando positivamente l’infertilità, la vaginosi batterica, le malattie sessualmente trasmesse, la malattia infiammatoria pelvica e gli eventi ostetrici avversi.
La relazione tra CST I e la salute intima delle donne, oltre ad essere una correlazione statisticamente significativa, potrebbe anche essere causale, come sembrerebbero dimostrare i risultati ottenuti nel primo studio preliminare di trapianto di microbiota vaginale.
Studi trasversali e longitudinali hanno mostrato che il CST dominato da L. crispatus è più frequente in donne senza infezione da HPV e lesioni cancerose, mentre i CST III e CST IV sono più comuni in donne con HPV e in pazienti con lesioni cancerose.
Studio preliminare su Lactobacillus crispatus M247
L’associazione tra CST I e salute vaginale è ben nota, come dimostrato dal ceppo L. crispatus CTV-05, recentemente testato con successo in applicazioni vaginali in donne con vaginosi batterica ricorrente. Tuttavia, l’uso orale di ceppi di L. crispatus per modificare il CST o facilitare l’eliminazione di HPV in donne positive, rappresenta un campo di studio ancora inesplorato.
Uno studio preliminare, longitudinale, non controllato e in aperto, ha analizzato il ceppo L. crispatus M247, un probiotico ampiamente documentato con proprietà di colonizzazione sia fecale sia vaginale post-somministrazione orale.
Lo studio ha coinvolto donne positive all’HPV, con l’intento di valutare l’impatto dell’uso di L. crispatus M247 sia sulla composizione del CST sia sullo stato di presenza di HPV. L’obiettivo principale degli Autori era indagare un’eventuale correlazione tra la composizione del microbiota vaginale e la persistenza dell’infezione da HPV– sia ad alto rischio (HR) sia a basso rischio (LR) nell’area cervico-vaginale dopo 90 giorni di trattamento.
Gli Autori hanno definito il CST dominato da Lactobacillus quando questi costituivano almeno l’80% del campione totale, per definire il tipo esatto di Lactobacillus spp. dominante veniva considerata la dominanza ≥80% tra il mix di diversi lattobacilli. Secondo questi criteri, delle 35 pazienti in studio, 24 (69%) erano caratterizzate da una evidente scarsità di Lactobacillus spp. (CST IV), delle 11 (31%) con un profilo con Lactobacillus, 10 mostravano una predominanza di L. iners (CST III) e 1 di L. gasseri (CST II).
Dall’analisi dei risultati è emerso che, dopo un periodo di trattamento di 90 giorni con L. crispatus M247, solamente una partecipante ha mantenuto un microbiota vaginale con bassa presenza di Lactobacillus spp. (CST IV). Al contrario, 34 donne mostravano un microbiota vaginale prevalentemente dominato da Lactobacillus. Di queste, 33 avevano una dominanza di L. crispatus (CST I) e una di L. iners (CST III).
Dal punto di vista della ricchezza microbica, misurata in termini di unità operative tassonomiche (OTU), è stata rilevata una diminuzione significativa: il valore medio dell’OTU nelle donne all’inizio dello studio era 35±9, questo è sceso a 18±5 dopo i 90 giorni di trattamento, una variazione statisticamente significativa (P<0.01) che riflette la trasformazione del microbiota vaginale indotta dal trattamento.
In relazione al DNA HPV test, i risultati post-trattamento hanno evidenziato che: 25 donne (71%) erano negative (sia per i ceppi HR che LR), mentre 10 donne (29%) rimanevano positive per HPV-HR (4 donne con HPV16, 2 con HPV53, 2 con HPV66, 1 con HPV68, 1 con HPV51). L’associazione tra il CST e lo stato dell’HPV rivela l’effetto significativo di avere un microbiota vaginale CST I, dove solo circa il 20% delle donne erano positive all’HPV, rispetto ad avere un microbiota vaginale CST III o CST IV, dove tutte le donne sono risultate positive per l’HPV (KRCC: 0.389; P=0.02).
I risultati dello studio confermano il profilo di sicurezza del trattamento e rivelano una potenziale relazione tra la somministrazione orale di L. crispatus M247, l’aumento delle donne classificate come CST I e un apparente incremento nella clearance dell’HPV.
Importanza e limiti dello studio
Lo studio ha fornito risultati promettenti, nonostante presenti alcune limitazioni intrinseche, tra cui l’assenza di randomizzazione e di un gruppo di controllo, la mancanza di un gruppo placebo, la limitata dimensione del campione e l’assenza di un follow-up a lungo termine per verificare la persistenza degli effetti osservati.
Inoltre, è rilevante sottolineare che questo è il primo studio al mondo ad esplorare e dimostrare la potenzialità di un intervento basato sull’uso orale di un ceppo probiotico di L. crispatus.
I risultati di questo studio aprono la strada a nuove indagini che potrebbero consolidare e ampliare le conoscenze in questo campo, superando le limitazioni osservate e fornendo risposte più definitive sulla relazione tra microbiota vaginale e infezioni da HPV.
Fonte principale
DI Pierro F, Criscuolo AA, Dei Giudici A, Senatori R, Sesti F, Ciotti M, Piccione E. Oral administration of Lactobacillus crispatus M247 to papillomavirus-infected women: results of a preliminary, uncontrolled, open trial. Minerva Obstet Gynecol. 2021 Oct;73(5):621-631. doi: 10.23736/S2724-606X.21.04752-7. Epub 2021 Apr 20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33876901/
Altri riferimenti bibliografici
Kyrgiou et al., Does the vaginal microbiota play a role in the development of cervical cancer?. Translational Research 2017. Doi: 10.1016/j.trsl.2016.07.004
Chee W. et al., Vaginal microbiota and the potential of Lactobacillus derivatives in maintaining vaginal health. Microb Cell Fact 2020. Doi: 10.1186/s12934-020-01464-4.
Bhattacharya A. et al., Comparative pangenomic analysis of predominant human vaginal lactobacilli strains towards population-specific adaptation: understanding the role in sustaining a balanced and healthy vaginal microenvironment. BMC Genomics 2023. Doi: 10.1186/s12864-023-09665-y.
Castro J. et al., Lactobacillus crispatus represses vaginolysin expression by BV associated Gardnerella vaginalis and reduces cell cytotoxicity. Anaerobe 2018. Doi: 10.1016/j.anaerobe.2018.01.014.
Del Prete R. et al., Alterations of Vaginal Microbiota and Chlamydia trachomatis as Crucial Co-Causative Factors in Cervical Cancer Genesis Procured by HPV. Microorganism 2023. Doi: 10.3390/microorganisms11030662.
Wu S. et al., The right bug in the right place: opportunities for bacterial vaginosis treatment. NPJ Biofilms Microbiomes 2022. Doi: 10.1038/s41522-022-00295-y.
Mehta S. et al., Vaginal Microbial Network Analysis Reveals Novel Taxa Relationships among Adolescent and Young Women with Incident Sexually Transmitted Infection Compared with Those Remaining Persistently Negative over a 30-Month Period. Microorganisms 2023. Doi: 10.3390/microorganisms11082035.
Hudson P. et al., Effect of Vaginal Lactobacillus Species on Escherichia coli Growth. Female Pelvic Med Reconstr Surg. 2020. Doi: 10.1097/SPV.0000000000000827.
Song C. et al., Lactobacillus crispatus Limits Bladder Uropathogenic E. coli Infection by Triggering a Host Type I Interferon Response. Proc Natl Acad Sci USA 2022. Doi: 10.1073/pnas.2117904119.
Ceccarani C. et al., Diversity of vaginal microbiome and metabolome during genital infections. Sci Rep. 2019. Doi: 10.1038/s41598-019-50410-x.
Wang S. et al., Antimicrobial Compounds Produced by Vaginal Lactobacillus crispatus Are Able to Strongly Inhibit Candida albicans Growth, Hyphal Formation and Regulate Virulence-related Gene Expressions. Front Microbiol. 2017. Doi: 10.3389/fmicb.2017.00564.
Parolin C. et al., Vaginal Lactobacillus Impair Candida Dimorphic Switching and Biofilm Formation. Microorganisms 2022. Doi: 10.3390/microorganisms10102091.
Norenhag J. et al., The vaginal microbiota, human papillomavirus and cervical dysplasia: a systematic review and network meta-analysis. BJOG 2020. Doi: 10.1111/1471-0528.15854.
Audirac-Chalifour A. et al., Cervical Microbiome and Cytokine Profile at Various Stages of Cervical Cancer: A Pilot Study. PLoS One 2016. Doi: 10.1371/journal.pone.0153274.
Nguyen H. et al., Relationship between Human Papillomavirus Status and the Cervicovaginal Microbiome in Cervical Cancer. Microorganisms 2023. Doi: 10.3390/microorganisms11061417.
Kyrgiou M. et al., Risk factors for human papillomavirus infection, cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer: an umbrella review and follow-up Mendelian randomisation studies. BMC Medicine 2023. Doi: 10.1186/s12916-023-02965-w.
Zheng X. et al., Cervicovaginal microbiota disorder combined with the change of cytosine phosphate guanine motif- toll like receptor 9 axis was associated with cervical cancerization. J Cancer Res Clin Oncol. 2023. Doi: 10.1007/s00432-023-05453-z.
Brotman RM. et al., Microbiome, sex hormones, and immune responses in the reproductive tract: challenges for vaccine development against sexually transmitted infections. Vaccine. 2014;32(14):1543-52.
Ojala T, et al., Comparative genomics of Lactobacillus crispatus suggests novel mechanisms for the competitive exclusion of Gardnerella vaginalis. BMC Genomics. 2014;15:1070.
Edelman SM, et al., Identification of a high-molecular-mass Lactobacillus epithelium adhesin (LEA) of
Lactobacillus crispatus ST1 that binds to strati_ed squamous epithelium. Microbiology.2012;158(7):1713-22.
Bertuccioli A. et al., Lactobacillus crispatus M247: Characteristics of a Precision Probiotic Instrument for Gynecological and Urinary Well-Being. Microbiol. Res. 2022. Doi: 10.3390/microbiolres13040069
Voltan S. et al., Lactobacillus crispatus M247-Derived H2O2 Acts as a Signal Transducing Molecule Activating Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ in the Intestinal Mucosa. Gastroenterology 2008. Doi: 10.1053/j.gastro.2008.07.007
Di Pierro F. et al., Lactobacillus crispatus M247: a possible tool to counteract CST IV. Nutrafoods 2018.
Doi: 10.17470/NF-018-0001-4
Di Pierro F. et al., Antibiotic resistance profile and adhesion properties of Lactobacillus crispatus M247. Nutrafoods 2019. Doi: 10.17470/NF-019-0012
Dellino M. et al., Lactobacillus crispatus M247 oral administration: Is it really an effective strategy in the management of papillomavirus-infected women?. Infect Agent Cancer. 2022. Doi: 10.1186/s13027-022-00465-9.
