COVID-19: Lacticaseibacillus paracasei DG induce risposta immunitaria antivirale

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COVID-19: Lacticaseibacillus paracasei DG induce risposta immunitaria antivirale

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Stato dell’arte
La pandemia da SARS-CoV-2 (Covid-19) in corso è principalmente caratterizzata da sintomi respiratori, che in circa il 17% dei casi sono accompagnati da sintomi gastrointestinali. L’intestino rappresenta, infatti, un altro organo bersaglio che supporta la replicazione di SARS-CoV-2. I probiotici, favorendo l’equilibrio della flora batterica intestinale, possono contribuire a modulare le risposte sia del sistema immunitario innato che di quello acquisito e ciò potrebbe fornire un razionale di impiego nei confronti dell’infezione da SARS-CoV-2. La lattoferrina (LF), una glicoproteina naturale multi-funzionale, con effetti immunomodulatori e antinfiammatori, in precedenti studi in vitro ha dimostrato di essere in grado di ostacolare l’infezione di diversi coronavirus umani e del SARS-CoV-2, impedendo l’interazione tra la particella virale ed i suoi recettori cellulari.

Cosa aggiunge questo studio
Uno studio italiano, condotto in vitro su una linea cellulare intestinale Caco-2, ha valutato gli effetti immunomodulatori antivirali (in assenza del SARS-CoV-2) e l’effetto anti-SARS-CoV-2 di tre ceppi di Lacticaseibacillus, da soli o in combinazione con lattoferrina. 

In vitro, il probiotico Lacticaseibacillus paracasei DG:

  • è l’unico ceppo, rispetto agli altri 2 ceppi studiati, che ha indotto in maniera statisticamente significativa l’espressione di geni coinvolti nell’immunità antivirale;
  • ha inibito significativamente l’infezione da SARS-CoV-2;
  • ha avuto un effetto preventivo sull’espressione di geni pro-infiammatori innescati dall’infezione da SARS-CoV-2;
  • ha influenzato positivamente l’attività immunitaria antivirale e anti-SARS-CoV-2 della lattoferrina

In letteratura diverse pubblicazioni ipotizzano un ruolo protettivo dei probiotici nell’infezione da SARS-CoV-2.

Secondo uno studio in vitro italiano, condotto dall’Università di Padova, di recente pubblicato su Gut Microbes, ”a promising strain”, che ha mostrato di avere un ruolo preventivo nei confronti dell’infezione da SARS-CoV-2, è stato il probiotico Lacticaseibacillus paracasei DG, in particolare se in associazione con la lattoferrina

Lo studio in vitro in questione ha, infatti, dimostrato che il ceppo in oggetto è stato in grado di aumentare le risposte immunitarie antivirali e di inibire significativamente l’infezione SARS-CoV-2, suggerendone un potenziale ruolo benefico per i pazienti come profilassi.

«Alcuni studi hanno evidenziato che la lattoferrina, sostanza di derivazione naturale, possiede proprietà antivirali, immunomodulanti e antinfiammatorie» spiega Fabrizio Pregliasco, virologo dell’Università di Milano, direttore sanitario all’Istituto Ortopedico Galeazzi di Milano e tra gli autori della ricerca pubblicata sulla rivista Gut microbes. «In un nostro precedente studio (Salaris et al. Nutrients 2021, ndr), era stato osservato che il trattamento preventivo con lattoferrina non soltanto migliora la risposta immunitaria antivirale con effetti moderati contro l’infezione da SARS-CoV-2, ma modula anche positivamente la produzione di citochine, innescate dal virus nelle cellule intestinali».

Da qui l’idea di valutare l’azione congiunta della lattoferrina con altre sostanze benefiche per l’intestino ovvero i probiotici.

Covid-19 e probiotici

La malattia da coronavirus SARS-CoV-2 (Covid-19) è la pandemia che ha sconvolto tutto il mondo negli ultimi due anni. Ai sintomi respiratori si associano spesso quelli gastrointestinali con una generale depressione immunitaria

«I probiotici» sottolinea Pregliasco «agiscono sia sul sistema immunitario innato sia su quello acquisito e hanno il potenziale per ridurre la severità delle infezioni nel tratto gastrointestinale e in quello delle alte vie respiratorie. Esplicano la loro attività antivirale grazie a un’interazione diretta con il virus, la produzione di metaboliti antivirali, la stimolazione della risposta dell’interferone di tipo I e la produzione di anticorpi contro il virus. Esistono in letteratura studi clinici su influenza, rinovirus e virus respiratorio sinciziale che hanno mostrato come i probiotici siano in grado di ridurre il rischio e la severità delle infezioni virali del tratto respiratorio».

Aggiunge l’esperto: «Partendo da queste premesse, l’idea era che l’utilizzo combinato di specifici probiotici e lattoferrina poteva influenzare positivamente l’attività antivirale della lattoferrina stessa e aumentare significativamente la sua attività anti-Covid nelle cellule epiteliali intestinali Caco-2».

I ricercatori italiani hanno, pertanto, condotto uno studio in vitro (in cellule epiteliali intestinali Caco-2) testando l’efficacia di tre ceppi di Lacticaseibacillus (L. rhamnosus ATCC 53103, L. paracasei DG CNCM I-1572 e L. paracasei LPC-S01), da soli o in associazione con lattoferrina, glicoproteina naturale con attività antivirale ad ampio spettro, dotata di azione antiinfiammatoria e immunomodulante. 

I risultati dello studio italiano

Si è partiti innanzitutto da una valutazione dell’attività immunitaria antivirale dei probiotici, in assenza di SARS-CoV-2:

  • L. paracasei DG ha indotto significativamente l’espressione di geni coinvolti nell’immunità antivirale, in particolare le citochine antivirali IFNA1 e IFNB1 (interferone A1 e B1), i geni TLR7 e IFIH1 (coinvolti nel riconoscimento del virus), ed i geni IRF7 e MAVS (che partecipano alle vie di segnalazione della risposta antivirale).

Tali significative alterazioni immunitarie non sono state invece registrate con gli altri due ceppi testati, con i quali si è osservato solo un trend. 

Testandone l’eventuale combinazione con lattoferrina è stato osservato che:

  • La co-somministrazione con L. paracasei LPC S01 o L. rhamnosus ATCC 53103 non ha portato ad alcun miglioramento significativo rispetto ai singoli ceppi o alla LF da sola 
  • Di contro, l’aggiunta di lattoferrina al probiotico L. paracasei DG ne ha notevolmente rinforzato l’attività immunomodulante incrementando l’espressione di IFNA1, TLR3 e IRF7 già positivamente modulati in trattamento singolo

Concentrandosi, quindi, su L. paracasei DG, con e senza lattoferrina, il team di ricercatori italiani ha approfondito gli effetti inibitori nei confronti della replicazione di SARS-CoV-2 in vitro:

  • Il pre-trattamento con il probiotico ha mostrato di inibire la replicazione virale (riducendo significativamente l’espressione dei geni RdRp e CoVE, fondamentali per la replicazione e l’assemblaggio del virus).
  • La co-somministrazione di lattoferrina ha migliorato l’attività antivirale di L. paracasei DG riducendo ulteriormente l’espressione del gene RdRp coinvolto nella replicazione.
  •  
  • L. paracasei DG, da solo o in combinazione con LF, ha portato al 41,5 ± 4,8% e 49,7 ± 4,4%, rispettivamente di inibizione dell’infezione da SARS-CoV-2.
  • Da ultimo, valutando la risposta infiammatoria innescata da SARS-CoV-2, il pre-trattamento con L. paracasei DG ha mostrato di ridurre l’espressione di citochine pro-infiammatorie normalmente aumentate in corso di infezione quali IL6, CXCL8, TSLP e di aumentare i livelli di trascrizione di IL10 (citochina anti-infiammatoria). Tale effetto potrebbe essere spiegato dalla ridotta carica virale presente a seguito dell’attività antivirale del ceppo L. paracasei DG.

Perché proprio L. paracasei DG

Quando si parla di probiotici è fondamentale correlare gli effetti osservati al singolo ceppo. Le azioni dei probiotici sono, infatti, ceppo-specifiche.

«Questo studio ne è l’ulteriore dimostrazione» commenta Pregliasco «e i risultati confermano che i tre probiotici stimolano a livelli differenti l’attività antivirale, ma L. paracasei DG risulta il più efficace: tra quelli testati, L. paracasei DG si è dimostrato l’unico in grado di portare a risultati statisticamente significativi nell’aumentare le risposte immunitarie antivirali, nell’inibire la replicazione del virus SARS-CoV-2 e nel proteggere contro le risposte infiammatorie scatenate dal virus. Tali risultati non sono stati osservati con gli altri due ceppi testati, a dimostrazione di quanto sia importante scegliere il giusto probiotico anche in questo ambito».

Il meccanismo che supporta l’attività antivirale di L. paracasei DG osservata in questo studio non è completamente noto, ma si può ipotizzare che la molecola etero-esopolisaccaridica (EPS) ricca di ramnosio, che riveste questo batterio, possa contribuire al peculiare cross-talk del DG con le cellule dell’ospite. 

«Inoltre» evidenzia il virologo «bisogna sempre ricordare che i batteri lattici, come L. paracasei DG, producono un’ampia varietà di composti antimicrobici, quali perossido di idrogeno, acido lattico e sostanze battericide, capaci di ridurre la carica virale. Dunque, tra le modalità di azione antivirale dobbiamo considerare l’interazione diretta tra batteri lattici, come L. paracasei DG e virus, la produzione di sostanze antivirali e la stimolazione del sistema immunitario dell’ospite».

Conclusioni

Per riassumere quindi, i risultati ottenuti hanno mostrato che il ceppo L. paracasei DG è stato in grado di stimolare le risposte immunitarie antivirali e di sopprimere la replicazione di SARS-CoV-2 in vitro di circa il 50%. 

La caratterizzazione dei meccanismi che hanno consentito a L. paracasei DG di inibire la replicazione di SARS-CoV-2 in vitro, nonché lo studio dei suoi effetti in vivo in questo ambito, rappresentano interessanti prospettive future di ricerca.

Conclude Pregliasco: «Gli effetti benefici e antivirali dei probiotici in generale, e del ceppo L. paracasei DG nello specifico, in combinazione con lattoferrina nell’uomo ci inducono a pensare che la loro associazione possa confermare i dati del nostro lavoro anche in un futuro studio in vivo. Inoltre, la caratterizzazione dei meccanismi di L. paracasei DG, che consentono l’inibizione della replicazione del virus, rappresenteranno di sicuro un altro importante futuro indirizzo di ricerca».

Redazione

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