La risposta immunitaria ai batteri commensali è una proprietà fisiologica delle linfociti T CD4+ che non necessariamente comporta un’alterazione nell’omeostasi intestinale, anzi, sembrerebbe supportarla attraverso la produzione di citochine che favoriscono l’integrità della barriera epiteliale.

A concluderlo è lo studio di Ahmed N. Hegazy e colleghi, recentemente pubblicato in Gastroenterology. Nonostante le interazioni tra le specie batteriche che naturalmente vanno a comporre il nostro microbiota e il sistema immunitario siano di norma finemente regolate, ad oggi poco si conosce riguardo a questi meccanismi.

Il gruppo di ricercatori anglo-austriaci del John Radcliffe Hospital, University of Oxford, è andato quindi ad approfondire la risposta delle cellule T CD4+, ovvero linfociti T helper deputati al riconoscimento di eventuali antigeni, nei confronti del microbiota intestinale. Sono state quindi misurate la concentrazione di queste cellule immunitarie in circolazione e a livello intestinale e confrontate tra loro per sottolineare possibili differenze genetiche. Sono stati inoltre analizzati il fenotipo funzionale espresso, gli effetti dell’attivazione immunitaria sui batteri intestinali e l’alterazione di questi meccanismi in soggetti affetti da patologie infiammatorie intestinali (IBD) tra le quali Morbo di Crohn e colite ulcerosa. Da studi in vivo è stato dimostrato infatti come l’infiammazione che caratterizza questi quadri clinici sia in parte veicolata da un’aumentata attivazione dei CD4+ reattivi al microbiota.

Sono stati collezionati quindi campioni di cellule mononucleate ematiche e di tessuto intestinale da individui sani (n=30) e da pazienti con IBD (n=119), successivamente analizzati attraverso i test CD154 e CFSE (carboxy-fluorescein succinimydl ester dilution assay) applicati a 9 specie batteriche di riferimento (Escherichia coli, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium animalis subsp lactis, Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides vulgatus, Roseburia intestinalis, Ruminococcus obeum, Salmonella typhimurium, e Clostridium difficile) per caratterizzare la risposta delle cellule T CD4+ reattive.

Concentrazione di linfociti T, i risultati principali:

Le CD4+ circolanti e del tratto intestinale rispondono ai batteri testati con una frequenza di 40-4000 cellule per milione esprimendo, in soggetti sani, per la maggior parte un fenotipo di memoria. Diffusa in queste cellule immunitarie è anche la co-espressione di recettori per le chemochine quali CCR4, CCR6 e CCR7, mentre una frazione più ridotta presenta quelli per chemochina-9 e integrina α4β7. L’importanza di questi recettori sta nel loro ruolo di promozione per l’accesso delle cellule ad organi linfatici secondari e a vari tessuti mucosali tra i quali l’intestino.

Al test di stimolazione batterica, si è invece registrata in generale una forte risposta di Th1 e Th17, questi ultimi espressi soprattutto a livello intestinale di soggetti con IBD, portando in alcuni casi anche alla produzione di IL10, IL-17A, IFN gamma, TNF alpha e IL22.

Sulla base di queste osservazioni i ricercatori sono stati dunque portati a pensare che un campionamento continuo di antigeni del lume intestinale da parte di cellule dendritiche in situ determini bassi livelli di stimolazione dei CD4+ residenti con produzione di citochine a supporto dell’integrità e della funzionalità della barriera, oltre che dell’omeostasi intestinale, diversamente da quanto si pensava. Opinione corrente era infatti come la risposta immunitaria diretta ai batteri intestinali comportasse solamente una loro distruzione. L’equilibrio intestinale risulta tuttavia compromesso in presenza di patologie infiammatorie. La risposta immunitaria in queste condizioni si dimostra infatti inappropriata con uno sbilanciamento verso le citochine pro-infiammatorie probabilmente a causa di una scorretta distinzione tra batteri patogeni e commensali. In questi pazienti infatti la concentrazione dei CD4+-reattivi intestinali risulta molto più elevata rispetto ai livelli di quelli circolanti con un conseguente aumento di IL17A.

Dall’analisi delle cellule mononucleate del sangue e dei tessuti intestinali di soggetti con IBD vs controlli sani, si è quindi potuto notare come la reattività immunitaria nei confronti dei batteri commensali sia una proprietà fisiologica delle cellule T-CD4+ e che non necessariamente comporti uno sbilanciamento dell’omeostasi. L’attivazione delle cellule T inoltre potrebbe supportare l’integrità e la funzionalità intestinale anche attraverso la produzione di un ampio range di citochine per la reazione ai patogeni.