• Il fegato e i patogeni nel torrente circolatorio
• Microbiota intestinale essenziale per il sistema immunitario
• Cellule di Kuppfer
• Conclusioni

Stato dell’arte
Controllare la diffusione di patogeni nel circolo sistemico è fondamentale per evitare la diffusione dell’infezione e sepsi. Considerando il ruolo del microbiota nel mantenimento dell’integrità della barriera intestinale, potrebbe essere coinvolto anche ad altri livelli.

Cosa aggiunge questo studio
Scopo dello studio è stato quello di valutare in vivo l’apporto del microbiota nel favorire la clearance di patogeni a livello epatico, cellule di Kupffer in particolare.

Conclusioni
Il microbiota intestinale, i batteri D-lattici in particolare, promuove la clearance dei patogeni dal circolo sistemico attraverso il fegato. Di contro, la disbiosi è associata alla disseminazione dell’infezione.

Tra le altre sue funzioni, il microbioma intestinale sembrerebbe anche in grado di controllare il diffondersi dell’infezione influenzando l’immunità intravascolare a livello epatico. I batteri lattici in particolare, comunicando con le cellule di Kupffer, sono in grado di indurre la clearance di patogeni dal circolo sanguigno. Di contro, una condizione di disbiosi è positivamente associata con la diffusione dell’infezione.

Lo dimostra lo studio di Braedon McDonald e colleghi della University of Calgary (Canada), di recente pubblicazione su Cell Host & Microbe.

Il fegato e i patogeni nel torrente circolatorio

Una rapida eradicazione dei patogeni dal circolo sanguigno è fondamentale per prevenire il diffondersi e la proliferazione dei patogeni con conseguente infezione e sepsi. Principalmente attraverso le cellule di Kupffer (KC), il fegato è l’organo più coinvolto in questo processo di pulizia.

A differenza degli altri macrofagi, le KC risiedono nello spazio vascolare per una più rapida identificazione e cattura degli eventuali patogeni circolanti. Come sia regolato questo processo rimane però da chiarire.

Considerando come il microbiota intestinale sia implicato nella regolazione immunitaria locale e non, potrebbe perciò avere un ruolo anche nel controllo dell’infezione mediando la funzionalità delle KC.

Pazienti in terapia intensiva con disbiosi hanno infatti dimostrato un maggior rischio di infezioni nosocomiali, sepsi, disfunzione d’organo e mortalità. Modelli murini con pre-trattamento antibiotico hanno registrato un simile profilo supportando il coinvolgimento batterico nel controllo infettivo.

In questo studio è stato dunque approfondito il ruolo del microbiota intestinale nell’ostacolare il diffondersi dell’infezione veicolando l’attività delle KC in vivo. Di seguito i passaggi e i risultati principali.

Microbiota intestinale essenziale per il sistema immunitario

Per testare la capacità del microbiota intestinale di influenzare le difese dell’ospite dall’infezione, modelli murini germ-free (GF) o SPF (specific pathogen-free) sono stati infettati con Staphylococcus aureus marcato (fluorescente, FL-SA) per seguirne quindi la propagazione in circolo.

FL-SLA ha dimostrato di esser correttamente catturato ed eliminato a livello epatico nel gruppo SPF, non in quello GF dove ha continuato a essere presente nel torrente circolatorio causando una proliferazione di > 25 volte (batteriemia) rispetto alla controparte a 24 ore dall’infezione.

Non solo. La presenza di FL-SLA ha mostrato un significativo arricchimento anche nei polmoni del gruppo GF dopo 7 giorni con un tasso di mortalità dell’80% (vs 20% nei SPF). Andamento simile se l’agente infettivo è E. coli.

Per stringere il cerchio attorno ai ceppi coinvolti, i ricercatori hanno utilizzato modelli gnotobiotici colonizzati con 12 specie batteriche rappresentanti i 5 phyla più comuni confrontando la sopravvivenza e la diffusione dell’infezione con altri GF. Come preventivato, nel gruppo SPF la diffusione di FL-SLA si è mostrata significativamente inferiore sia nel torrente circolatorio sia a livello polmonare con un 100% di sopravvivenza a 7 giorni.

Un ulteriore supporto del coinvolgimento batterico nella batteriemia, l’induzione di disbiosi nel gruppo SPF con antibiotici ha compromesso significativamente le difese dell’ospite precedentemente osservate con una proliferazione di FL-SLA di circa 20 e 100 volte rispettivamente in circolo e nei polmoni a 24 ore.

Di contro, esponendo modelli GF al contatto con esemplari SPF per indurre la colonizzazione batterica e ritestando la resistenza allo sviluppo dell’infezione si è vista una risposta paragonabile nei due gruppi a 21 giorni suggerendo una dinamicità microbiota mediata.

Cellule di Kuppfer

Ma quali sono le basi di questa relazione? La connessione sembrerebbe essere proprio le cellule di Kuppfer a livello epatico. Nessuna differenza di abbondanza, conformazione e funzionalità per sé è stata registrata dalle KC nei tre modelli (GF, SPF e gnotobici). In seguito a infezione si è però registrato un diverso comportamento in relazione alla componente batterica. Infatti:

  • le KC nei gruppi SPF e gnotobici hanno dimostrato di eradicare il patogeno con successo entro le 24 ore contrariamente ai modelli GF
  • il meccanismo di delezione batterica sarebbe mediato dalla produzione di ROS da parte delle KC, funzione a sua volta dipendente dalla componente batterica
  • tra tutti, i batteri lattici hanno dimostrato la migliore comunicazione con le KC epatiche. Elevati livelli extra-intestinali di D-lattato sono infatti stati registrati nei gruppi SPF e gnotobici con, di contro, bassi valori nei GF. La somministrazione esogena a gruppi controllo ha confermato il suo coinvolgimento

Concentrandosi infine sui batteri lattici, modelli colonizzati con Lactobacillus intestinalis ASF360, ceppo noto per produrre elevate quantità di D-lattato, hanno mostrato una maggior clearance di S. aureus rispetto a quelli colonizzati con Lactobacillus reuteri, minor produttore.

Conclusioni

Per riassumere quindi:

  • il microbiota intestinale promuove la clearance di patogeni dal circolo sanguigno attraverso il fegato
  • il controllo dell’infezione è in particolare mediato dai batteri lattici che comunicano con le cellule di Kuppfer, macrofagi epatici
  • la disbiosi di contro, promuove il diffondersi dell’infezione