Il viroma, cioè l’insieme di virus che vivono nell’intestino, potrebbe svolgere un ruolo chiave nell’insorgenza di alcune patologie autoimmuni tra cui l’artrite reumatoide e il Lupus eritematoso sistemico.

Sono queste le conclusioni di uno studio condotto su un campione della popolazione giapponese, il cui scopo era appunto fare luce sulle possibili relazioni tra il viroma intestinale e l’eziologia di alcune patologie autoimmuni, e nel contempo approfondire il ruolo dei batteriofagi nello sviluppo dei fenomeni di autoimmunità come potenziali agenti in grado di modificare il microbiota batterico intestinale e, di conseguenza, la risposta immunitaria.

Lo studio è stato condotto da un’équipe di ricercatori dell’Università di Osaka e pubblicato sulla rivista Annals of the Rheumatic Diseases.

Microbioma intestinale e patologie autoimmuni

Le malattie autoimmuni sono patologie complesse la cui eziologia è dovuta a componenti genetiche e ambientali. 

Per quanto riguarda le prime, studi di associazione genome-wide hanno consentito di fare luce su alcuni dei loci che conferiscono suscettibilità mentre, per quanto riguarda i secondi, è emerso che il microbioma intestinale è uno tra i principali fattori ambientali che possono influire sul loro sviluppo.

Il microbiota intestinale non è formato soltanto da batteri, ma per la maggior parte è costituita da batteriofagi, ossia virus che hanno come target batteri e che possono quindi influenzare la composizione della popolazione batterica infettandola (provocandone la lisi e la morte) e alterandone la funzione fisiologica.

Da ciò emerge il potenziale ruolo regolatorio dei fagi nel mantenimento dell’equilibrio del microbioma intestinale, ma anche il loro ruolo diretto nella direzione della risposta immunitaria.

Viroma intestinale e sistema immunitario

Fino a oggi, una riduzione della diversità del microbioma intestinale batterico è stata messa in relazione con alcune patologie autoimmuni, come artrite reumatoide (RA) e Lupus eritematoso sitemico (SLE) e la presenza di alcune particolari specie, come la Prevotella copri, è stato scoperto essere coinvolta nell’eziologia della RA attivando la risposta immunitaria Th17-mediata.

Da questi studi è però stata pressoché ignorata la componente virale del microbioma intestinale, forse per le intrinseche difficoltà tecniche di analisi.

Scopo di questo nuovo studio è stato quello di fornire per la prima volta:

• una valutazione dell’abbondanza virale nel microbioma intestinale di pazienti con artrite reumatoide (RA), Lupus Eritematoso Sistemico (SLE), e Sclerosi Multipla (MS) rispetto a soggetti di controllo sani (HC);
• uno studio di associazione caso-controllo tra pazienti con artrite reumatoide (RA), Lupus eritematoso sistemico (SLE) e sclerosi multipla (MS), soggetti di controllo sani (HC) e le famiglie virali più abbondanti e rappresentate nel viroma intestinale;
• l’identificazione degli ospiti e dei target batterici delle specie di fagi emerse e di maggiore interesse per valutare il possibile effetto sulla popolazione batterica.

Valutazione dell’abbondanza virale

La valutazione della composizione e dell’abbondanza delle famiglie di fagi presenti nel microbioma intestinale è stata effettuata con la tecnica dello shotgun sequencing di DNA fecale per 476 individui giapponesi, di cui 111 con RA, 47 con SLE, 29 con SM e 111 controlli.

È emerso che le Caudovirales, che includono le Siphoviridae, le Myoviridae e le Podoviridae sono le famiglie più abbondanti e rappresentate.

Grazie a successive analisi statistiche effettuate sulle specie precedentemente identificate come più abbondanti, sono state selezionate otto famiglie virali (Autographiviridae, crAss-like Phage, Herelleviridae, Microviridae, Myoviridae, Phycodnaviridae, Podoviridae, Siphoviridae) sulle quali è stata eseguita l’analisi di associazione rispetto ai soggetti coinvolti nello studio. 

È emerso che la presenza dei fagi crAss-like diminuisce significativamente nel microbioma virale intestinale dei pazienti con RA rispetto ai controlli e che le Podoviridae con fagi i crAss-like diminuiscono significativamente anche nei soggetti con SLE rispetto agli HC.

Analizzando in modo combinato le popolazioni di pazienti (RA, SLE, MS) rispetto ai controlli, è emerso che l’associazione più statisticamente significativa è quella rappresentata dalla diminuzione dei fagi crAss-like (p=6.5×10^-4) nei soggetti con patologie autoimmuni rispetto ai sani, ma è risultata significativa anche quella con le Siphoviridae (p=0,041).

Fagi e batteri: coabbondanza e target

Nello studio è stata valutata anche l’abbondanza batterica nel microbiota intestinale dei soggetti arruolati: sono stati così identificati 802 cladi batteriche più abbondanti. Esse sono state sottoposte ad analisi di associazione ed è stata valutata la loro relazione rispetto alle otto famiglie di virus più abbondanti precedentemente identificate.

In dettaglio, l’abbondanza di Faecalibacterium spp e Faecalibacterium cf. prausnitzii è stata messa in correlazione positiva con la quantità di Podoviridae. In dettaglio, sia i fecalobatteri che le Podoviridae diminuiscono significativamente nel microbioma di pazienti SLE rispetto ai controlli. Tale interazione di tipo simbiotico risulta molto significativa nel contesto delle malattie autoimmuni in quanto il genere dei fecalobatteri è coinvolto nella produzione di acidi grassi a catena corta che è noto svolgere un’azione antinfiammatoria. Grazie alla tecnica CRISPR-Cas tale interazione è stata anche provata sperimentalmente.

Per quanto riguarda i fagi crAss-like, i generi Bacteroidetes, in particolare Bacteroides vulgatus, ma anche Firmicutes e Ruminococcus spp. sono stati identificati come loro ospiti e target. I fagi crAss-like rappresentano una classe di batteriofagi identificati per la prima volta nel 2014 molto rappresentata nel viroma intestinale, la cui associazione con patologie autoimmuni non era mai emersa prima d’ora.

Conclusioni

La quantità e il tipo di batteriofagi presenti nell’intestino umano hanno un impatto diretto sulla nostra salute, soprattutto attraverso le interazioni virus-batteri che si instaurano e che modificano l’abbondanza di questi ultimi, bersagli e ospiti dei fagi. 

Uno studio comprensivo delle interazioni virus-batteri è quindi fondamentale per mettere in luce aspetti e meccanismi alla base dell’eziologia delle patologie autoimmuni correlate ad alterazioni del viroma intestinale.

Questa indagine rappresenta il primo studio del viroma intestinale nel contesto delle malattie autoimmuni che ha cominciato a fare luce sulla relazione che lega l’intero microbioma intestinale, comprensivo quindi dei virus, all’eziologia dell’autoimmunità e alla regolazione della risposta immunitaria.