Stato dell’arte
Varie malattie neuropsichiatriche differiscono tra i due sessi in termini di insorgenza, sintomi e gravità. Le donne tendono ad avere tassi più elevati di stress e psicopatologie legate alla paura, come disturbi d’ansia, depressione e disturbo da stress post-traumatico. Gli studi che esplorano le ragioni alla base di queste differenze di genere hanno evidenziato l’impatto degli ormoni riproduttivi sia negli esseri umani sia nei modelli animali. Tuttavia, è probabile che anche le comunità microbiche intestinali svolgano un ruolo, dato che variano tra uomini e donne.

Cosa aggiunge questa ricerca
Una recente revisione della letteratura ha esaminato il ruolo nei disturbi psichiatrici legati allo stress e alla paura delle connessioni tra microbiota intestinale, cervello e ormoni sessuali, concentrandosi in particolare sugli estrogeni. Inoltre, i ricercatori hanno valutato come queste interazioni influiscano sull’estinzione della paura, per identificare potenziali bersagli per il trattamento psichiatrico.

Conclusioni
L’asse microbiota intestinale-cervello è descritto come un sistema di comunicazione bidirezionale, che collega le funzioni intestinali con il genere, gli ormoni e i centri emotivi e cognitivi del cervello, per influenzare sia il comportamento dell’ospite sia la patogenesi delle malattie neurologiche. In effetti, sono stati osservati cambiamenti nelle condizioni di salute mentale legate al trauma in presenza di alterazioni del microbiota intestinale.

Ansia, disturbo da stress post-traumatico (PTSD) e altri disturbi legati allo stress o alla paura sono più diffusi nelle donne. Esistono infatti prove che gli ormoni sessuali e il microbiota intestinale sessualmente dimorfico possano svolgere un ruolo. 

Tuttavia, non sono ancora chiari i meccanismi attraverso i quali le interazioni intestino-cervello potrebbero influenzare la fisiopatologia e il trattamento delle malattie mentali.

Una recente revisione della letteratura, pubblicata su International journal of psychophysiology da Lisa Maeng e Amy Beumer, evidenzia la presenza di un dialogo critico tra lo stato degli ormoni sessuali e il microbiota intestinale che potrebbe svolgere un ruolo nella modulazione dei processi di estinzione e dei loro correlati neurali.

Gli autori si sono concentrati sull’estradiolo, che è associato a condizioni di salute mentale e ha dimostrato di aumentare il superamento del trauma sia nelle donne sia nei roditori femmine.

L’asse microbiota intestinale-cervello nella malattia mentale

Numerosi studi hanno osservato differenze nella composizione del microbiota intestinale specifiche tra i pazienti con disturbo depressivo maggiore (MDD) e i controlli sani. Sono state descritte differenze anche nei disturbi legati all’ansia e ai traumi, come il disturbo d’ansia generalizzato (GAD) e il disturbo da stress post-traumatico. 

In particolare, rispetto ai controlli sani, nei pazienti con GAD è stata osservata una ricchezza e una diversità batterica complessivamente ridotte. Inoltre, mentre i membri del phylum Firmicutes erano diminuiti nei pazienti con GAD, sia i Fusobacteria che i Bacteroidetes erano aumentati rispetto ai controlli sani. 

Altri studi hanno rivelato che le alterazioni della composizione del microbiota intestinale, in particolare nel genere Bacteroides, erano collegate sia alla depressione sia all’ansia.

Differenze sessuali nel microbiota intestinale associate a malattie mentali

Sono state descritte differenze tra i generi nella composizione del microbiota intestinale, come livelli più bassi di Bacteroidetes e livelli più alti di Actinobacteria e Firmicutes nelle donne rispetto agli uomini. 

Queste differenze sembrano essere associate a malattie mentali che mostrano anche un bias sessuale nella prevalenza, ma in merito sono stati condotti ancora pochi studi.

Dai dati raccolti finora è emerso che le donne con depressione maggiore mostrano livelli più elevati di Actinobacteria rispetto alle donne sane, mentre gli uomini con lo stesso disturbo mostrano livelli più bassi di Bacteroidetes. 

Le alterazioni del microbiota intestinale sono legate anche ai disturbi d’ansia, più diffusi nelle donne. Va notato che le differenze nel microbiota intestinale compaiono durante la pubertà, suggerendo un ruolo degli ormoni sessuali, come gli estrogeni.

L’estroboloma: estrogeni e microbiota intestinale

Gli estrogeni sono ormoni sessuali derivati dagli steroidi che guidano il ciclo riproduttivo e regolano l’immunità, lo stress, l’ansia e la paura in numerose specie. Il principale motore di questi effetti nei mammiferi maturi dal punto di vista riproduttivo è l’estradiolo (E2), che è prodotto principalmente dalle ovaie, ma anche nel tessuto adiposo e in altri siti, compreso il cervello.

Gli estrogeni possono modulare ed essere modulati dal microbiota intestinale;  i prodotti genetici del microbiota intestinale che possono metabolizzare gli estrogeni sono noti come “estroboloma”. 

Gli estrogeni vengono solitamente escreti dal corpo attraverso la bile. I batteri intestinali, in particolare quelli appartenenti ai generi Bifidobacterium, Clostridium e Lactobacillus, possono produrre enzimi come le β-glucuronidasi che modificano gli estrogeni escreti, facendoli riassorbire nel circolo sanguigno. 

Ciò porta a un aumento dei livelli di estrogeni che può causare diverse malattie. Il microbiota intestinale può anche produrre deidrogenasi in grado di trasformare gli estrogeni biologicamente inerti in ormoni attivi da reintrodurre in circolo.

Studi preclinici e in vivo sull’estroboloma

Studi sugli animali hanno mostrato che i topi femmina germ-free sembrano avere livelli più bassi di estradiolo rispetto ai topi allevati convenzionalmente, probabilmente a causa dell’assenza degli enzimi batterici β-glucuronidasi. Inoltre, la rimozione delle ovaie nei ratti ha prodotto cambiamenti nel microbiota intestinale con una concomitante diminuzione dei metaboliti di derivazione batterica e una riduzione della ricchezza del microbiota intestinale, suggerendo che la perdita di estrogeni induce disbiosi.

Gli studi sull’uomo hanno fornito prove di una relazione tra diversità microbica e livello di estrogeni, con la diversità microbica intestinale che aumenta con i metaboliti degli estrogeni, in particolare negli uomini e nelle donne in postmenopausa. Le donne con livelli elevati di estradiolo, soprattutto quelle in premenopausa, hanno mostrato una maggiore diversità microbica rispetto alle donne con livelli di estradiolo bassi e medi. 

L’aumento dell’estradiolo è stato correlato con un aumento di Bacteroidetes e una diminuzione di Firmicutes, portando le donne con bassi livelli di estradiolo ad avere un rapporto Firmicutes/Batteroidetes più elevato. Inoltre, queste donne presentavano maggiore abbondanza di Actinobacteria e Bacteroidetes, indicando una correlazione tra specifici  taxa e diversi livelli di estrogeni.

Come osservato nei topi, la rimozione delle ovaie nelle donne ha aumentato l’abbondanza di Firmicutes; inoltre, nelle donne che assumevano contraccettivi ormonali sono state osservate anche differenze significative nell’abbondanza di specie microbiche e nei pathway funzionali.

In un piccolo studio condotto su uomini e donne, un breve ciclo di antibiotici ha portato a una diminuzione dei livelli di estrogeni nelle urine, probabilmente a causa di un’attività alterata delle β-glucuronidasi microbiche, che modificano gli estrogeni impedendo così l’escrezione. L’attività della β-glucuronidasi si trova ampiamente nel microbiota intestinale, in particolare nei Clostridi, ma anche in altri taxa tra cui Bacteroides e Bifidobatteri.

Anche la dieta, in combinazione con il microbiota intestinale, può influenzare i livelli di estrogeni; i fitoestrogeni, composti simili agli estrogeni presenti naturalmente nelle piante che mangiamo, possono essere infatti convertiti in metaboliti attivi degli estrogeni dal microbiota intestinale. 

Il microbiota intestinale modula gli estrogeni presenti nel siero, nelle feci e nelle urine in vari modi; tuttavia, è necessaria una comprensione più completa dei pathway metabolici e degli enzimi coinvolti nell’estroboloma.

Influenze del microbiota intestinale nell’estinzione della paura

Negli animali, la risposta alla paura condizionata può essere osservata come un comportamento di fuga, di scatto o di congelamento in risposta a uno stimolo. 

Negli esseri umani, le misure della paura includono la risposta della conduttanza cutanea come lettura psicofisiologica dell’attivazione del sistema nervoso simpatico e le auto-segnalazioni di minaccia o ansia. 

Nell’apprendimento dell’estinzione della paura, il segnale viene presentato senza lo stimolo atteso e, con ripetute presentazioni di questo, il soggetto riduce la sua risposta alla paura.

È sempre più evidente il ruolo dell’asse intestino-cervello  nell’influenzare il comportamento e modulare i neurocircuiti critici della paura. È interessante notare che i neurocircuiti alla base del condizionamento e dell’estinzione della paura sembrano essere influenzati anche nell’ansia e nel disturbo da stress post-traumatico. 

Uno studio ha scoperto che i topi a cui era stata somministrata una miscela antibiotica avevano una comunità batterica ridotta e mostravano deficit nell’apprendimento dell’estinzione della paura, ma non nella sua acquisizione, suggerendo l’importanza della presenza e della diversità del microbiota intestinale. Inoltre, la ricolonizzazione di topi germ-free con il microbiota di topi sani prima dello svezzamento ha consentito l’apprendimento sull’estinzione. 

I probiotici hanno contribuito a chiarire il ruolo del microbiota intestinale nei comportamenti di paura. Gli animali trattati con probiotici hanno mostrato più paura rispetto ai controlli durante il richiamo della memoria della paura, ma non sono state riscontrate differenze tra i gruppi durante il condizionamento o l’estinzione della paura.

Uno studio sugli esseri umani ha esaminato le risposte di conduttanza della pelle in un gruppo sano di uomini e donne utilizzando un fear learning della extinction task e non ha trovato alcuna relazione tra la composizione microbica intestinale e l’apprendimento dell’estinzione. Tuttavia, gli autori hanno osservato associazioni significative tra Firmicutes, Bacteroidetes e apprendimento della paura. Come nel caso degli studi sugli animali, questa ricerca non ha indagato le differenze di genere né considerato gli ormoni sessuali, che potrebbero aver influenzato le associazioni (o la mancanza di associazioni) osservate.

La connessione estrogeni-microbiota intestinale-cervello e la paura dell’estinzione

Gli ormoni sessuali possono modulare processi al di fuori di quelli legati alla riproduzione, come l’apprendimento e la memoria. È stato segnalato che l’estradiolo influenza i comportamenti di paura e ansia ed è stato osservato un maggiore ricordo della memoria di estinzione della paura in periodi di maggiore concentrazione di estrogeni o quando l’estradiolo viene somministrato per via esogena, sia nei topi femmine sia nelle donne. 

È stato inoltre dimostrato che anche i contraccettivi ormonali, che riducono i livelli di estradiolo, influenzano l’estinzione della paura, sebbene non sia chiaro se la compromettano o la favoriscano.

Non è chiaro inoltre dove e come il microbioma intestinale possa contribuire al miglioramento della memoria dell’estinzione da parte dell’estradiolo, anche se potrebbe essere implicata la sua attività recettoriale. 

Nonostante la significativa comunicazione bidirezionale tra intestino, cervello (anche attraverso il nervo vago), sistema nervoso enterico e prodotti dell’attività microbica intestinale, rimane da capire come l’estradiolo possa influenzare questi signaling pathway per regolare la paura e da valutare le importanti implicazioni cliniche specifiche per genere.

Progesterone nel microbioma intestinale e paura dell’estinzione

Anche il progesterone, un altro ormone ovarico i cui livelli fluttuano durante il ciclo mestruale e la gravidanza, sembra avere una relazione bidirezionale con il microbiota intestinale, da cui può essere metabolizzato. 

È stato riscontrato che l’estradiolo e il progesterone aumentano i livelli orali di Prevotella, che è risultata aumentata anche nel microbiota intestinale delle donne in gravidanza. Inoltre, la somministrazione di progesterone in topi femmine con ovaie rimosse ha aumentato i livelli intestinali di Lactobacillus reuteri, che è stato associato a miglioramenti nei test comportamentali per ansia e depressione.

Alcuni studi mostrano che il progesterone può migliorare il ricordo della memoria per l’estinzione della paura in modo simile all’estradiolo nei roditori, ma può anche compromettere il ricordo dell’estinzione, a seconda di quanto tempo dopo la somministrazione si è verificato l’addestramento all’estinzione. Gli studi hanno supportato gli effetti facilitatori degli ormoni ovarici sul richiamo della memoria di estinzione nelle femmine di roditori. 

Tuttavia, nelle donne è stato osservato che un aumento dell’estradiolo, ma non del progesterone, ha indotto questi effetti. Ciò suggerisce che l’estradiolo potrebbe essere il fattore critico per un migliore richiamo della memoria di estinzione.

Data la covariazione delle fluttuazioni dell’estradiolo e del progesterone durante l’estro dei roditori e i cicli mestruali nelle donne, potrebbe essere essenziale, sebbene difficile, valutare gli effetti dei due ormoni ovarici e le interazioni tra loro.

In conclusione, i trattamenti standard per l’ansia e altri disturbi legati allo stress e alla paura implicano tipicamente metodi basati sull’esposizione e si concentrano sull’acquisizione delle capacità di controllare reazioni di paura irrazionali o esagerate. 

L’efficacia di questi trattamenti è sempre più associata all’apprendimento e alla memoria dell’estinzione della paura, con cambiamenti nella gravità dei sintomi paralleli ai cambiamenti nella risposta alla paura durante l’estinzione prima e dopo il trattamento.

L’esame del microbiota intestinale, prima e dopo interventi psichiatrici in soggetti con disturbo da stress post-traumatico, ha rivelato un ambiente e un’attività microbica intestinale anormali, associati a un aumento dei livelli di  lipopolisaccaride (LPS) come marcatore di disfunzione della barriera intestinale, rispetto alle persone senza disturbo da stress post-traumatico. 

A seguito di un programma di trattamento basato sulla terapia di elaborazione cognitiva, il miglioramento dei sintomi del disturbo da stress post-traumatico post-terapia non è stato accompagnato da cambiamenti nei livelli dei metaboliti microbici e dell’LPS, suggerendo che un trattamento aggiuntivo mirato al microbiota intestinale supporterebbe i trattamenti esistenti per il disturbo da stress post-traumatico.

Conclusioni

La valutazione del microbiota intestinale dei pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore prima e dopo il trattamento con antidepressivi ha rivelato un miglioramento dei sintomi depressivi e una composizione batterica intestinale comparabile rispetto ai controlli sani.

Il ruolo significativo delle interazioni microbiota intestinale-cervello nei disturbi psichiatrici legati allo stress e alla paura fornisce informazioni su ulteriori obiettivi che possono essere presi in considerazione nel trattamento psichiatrico. 

Tuttavia, gran parte del lavoro si è concentrato esclusivamente sugli uomini, sebbene questi disturbi si manifestino con una frequenza quasi doppia nelle donne. Poiché le conoscenze sul ruolo degli ormoni sessuali femminili, come l’estradiolo, sono limitate, è necessario condurre studi futuri per lo sviluppo di trattamenti maggiormente personalizzati che tengano conto dello stato degli ormoni sessuali.

Una comprensione precisa del ruolo svolto dal microbiota intestinale sia nella segnalazione estrogenica sia nei disturbi neuropsichiatrici potrebbe avere un impatto enorme per la salute delle donne, così come per quelle persone che fanno affidamento su trattamenti che alterano gli ormoni gonadici.