Circa il 20% dei tumori sono associati a infezioni virali e/o batteriche. Schistosoma haematobium è risultato coinvolto per esempio nel tumore alla vescica, Helicobacter pylori in quello gastrico, Salmonella Typhi per la cistifellea e Salmonella Enteritidis a livello del colon.  Dato l’elevato numero di specie batteriche e virali, nonché la variabilità delle caratteristiche e delle forme tumorali, i meccanismi che stanno alla base di questa relazione sono molteplici e, in alcuni casi, ancora da definire. Esaminare il profilo microbiologico dei pazienti sembrerebbe tuttavia un valido supporto al fine sia di comprendere le dinamiche della malattia sia di pianificare un intervento diagnostico-terapeutico appropriato.

È quanto conclude la revisione condotta da Shirin Eyvazi e colleghi della Shahid Beheshadi University of Medical Sciences (Teheran, Iran), pubblicata di recente su Microbial Pathogenesis. Scopo della revisione è stato riassumere le evidenze riguardo la relazione tra infezione batterica e sviluppo di forme tumorali tra le più comuni e aggressive. Di seguito i punti principali.

Infezioni batteriche e tumore all’esofago

Il tumore esofageo, nelle sue varie forme, è la sesta causa di morte oncologica. Nonostante la composizione batterica sia diversa a seconda della zona anatomica (bocca, esofago ecc.), Streptococcus viridans sembrerebbe il ceppo più comune in un esofago sano, seguito da Firmicutes, Bacteroides, Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria e TM7.

Tra i ceppi caratterizzanti le condizioni di malattia troviamo invece in particolare E. coli, con parallelo aumento dei pathway di segnalazione TLR 1-3, 6, 7 e 9. Seguono Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum e Campylobacter, quest’ultimo correlato a un incremento della citochina pro-infiammatoria IL-18 .

Batteri associati al tumore dello stomaco

Proteobacteria, Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria e Fusobacteria sono, nell’ordine, i phyla predominanti in ambiente gastrico. H. pylori ha invece dimostrato associazione positiva con lo sviluppo di adenocarcinoma, la forma più comune di tumore gastrico.

L’infezione da H. pylori comporta infatti vari cambiamenti nell’ambiente gastrico, come per esempio:

• attivazione della risposta immunitaria innata e adattativa per aumento di infiltrazione leucocitaria
• accumulo di specie radicaliche (ROS/RNS)
• apoptosi dei macrofagi con ulteriore aumento di fattori pro-infiammatori
• aumento del pH gastrico con conseguente alterazione della componente batterica commensale.

L’attività carcinogena di H. pylori sembrerebbe però mediata dalla presenza di fattori virulenti tra i quali geni associati a citotossine CagA, cagPAI e VacA.

La produzione di tali tossine attiva infatti vari pathway metabolici coinvolti nella risposta immunitaria e nella regolazione cellulare (MAPK chinasi o PI3K-AKT per esempio). A questi si aggiungono poi enzimi (per esempio le ureasi) e proteine di adesione o di membrana (BabA, OipA, SabA, E-caderina ecc.) con un ruolo nella proliferazione e colonizzazione batterica, oltre che nella permeabilità intestinale.

Tumore alla cistifellea: meccanismi precancerosi e microrganismi

Nonostante le conoscenze riguardo il legame tra infezioni batteriche e questo tipo di tumore siano ancora scarse, S. Thypi sembrerebbe essere il ceppo maggiormente implicato. Tra i principali meccanismi pro-cancerosi mediati da S. Thypi troviamo:

• la formazione di un biofilm sulla superficie dell’organo con alterazione della mucosa
• produzione di tossine citoletali (CTD) con conseguenti alterazioni genomiche e inibizione dei meccanismi di riparazione
• promozione dell’infiammazione per incremento di mediatori quali CD14 e LBP o enzimi di degradazione di sali biliari.

A S. Thypi seguono, seppur con minor evidenze circa la loro correlazione con lo sviluppo tumorale, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Citrobacter freundii, Salmonella spp., Helicobacter spp. (H. bilis, H. hepaticus, H. cholecystis, H. pullorum.), Enterobacter spp., Enterococcus spp., Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Staphylococcus aureus, Proteus spp. e Acinetobacter spp.

Sul tumore al colon-retto ci sono più studi

Un maggior numero di studi sono invece disponibili per il tumore al colon-retto. Tali studi hanno permesso di identificare i ceppi più coinvolti: Bacteroides fragilis, E. coli e S. bovis.

Tra i meccanismi pro-tumorali troviamo ancora una volta quelli mediati da citotossine, batteriocine o quelli che agiscono sulla risposta immunitaria (per esempio Th-17 per Bacteroides fragilis) e infiammatoria (IL-8, prostaglandine E2 per S. bovis).

Infezioni e tumore al polmone

Ad oggi, Mycoplasma è risultato il ceppo maggiormente correlabile allo sviluppo del tumore ai polmoni, inducendo in particolare l’over-espressione della proteina BMP-2 coinvolta, tra le altre, nell’interazione citochina-citochina e nella differenziazione cellulare.

Anche infezioni da Staphyloccus o Chlamydia pneumonia hanno mostrato un’elevata incidenza in questo tipo di pazienti. Seguono poi Capnocytophaga, Megasphaera, Granulicatella, Abiotrophia, Haemophilus influenza, Enterobacter sp., Escherichia coli, Selenomonas ecc.

E. coli e tumore alla prostata

Oltre che nel tumore in sede esofagea, E. coli sembrerebbe essere coinvolto anche in quello prostatico, promuovendo il rilascio di mediatori infiammatori e immunitari quali TNF-alpha, IL-7, IL-2, RANTES ecc.

La sua proliferazione sembrerebbe inoltre correlare con il rimodellamento della matrice extracellulare e i danni al patrimonio genetico, “microambiente” ideale per il processo di carcinogenesi.

Tumori ginecologici

In condizioni di salute i Lactobacillus dominano l’ambiente cervico-vaginale. Un loro decremento per fattori esterni o ormonali dell’ospite comporta la proliferazione di ceppi anaerobi e potenzialmente patogeni. Tra quelli associabili al tumore alla cervice troviamo per esempio Gardnerella vaginalis, Prevotella bivia, Mycoplasma genitalium, Staphylococcus epidermidis, Enterococci spp., Escherichia coli, Fusobacterium ssp. e Bacteriodes ssp.

Ancora una volta la produzione di poliammine (citotossiche per le cellule vaginali) e di sostanze immunomodulanti sembrerebbe rappresentare il meccanismo eziopatologico principale.

In relazione invece al tumore ovarico, è stato dimostrato un ruolo importante per Chlamydia trachomatis e, anche se con risultati più incerti, per Mycoplasma genitalium: C. trachomatis è risultato associato ai livelli di IgG e quindi alla risposta immunitaria, M. genitalium invece a mediatori pro-infiammatori quali IL-6, IL-8 o stimolatori di macrofagi.

Tumore alla mammella

Differenti generi batterici possono interferire con i livelli di estrogeni influenzando anche l’insorgenza di tumore alla mammella. Tra questi, ceppi di Clostridia e Ruminococcaceae, grazie alla loro capacità di produrre enzimi (beta-glucoronidasi per esempio) in grado di interagire con gli estrogeni. Inoltre, sono risultati particolarmente presenti in sede tumorale Proteobacteria (48%), Actinobacteria (26,3%) e Firmicutes (16,2%). Rimane tuttavia da chiarire il rapporto causa-effetto, ovvero se sia la loro proliferazione a supportare lo sviluppo tumorale o viceversa.

Tumore cerebrale

Le informazioni a riguardo sono molte scarse. L’infezione da Mycoplasma è stata associata a diversi disturbi del sistema nervoso centrale, ma sono necessari ulteriori studi.

Conclusioni

Per concludere, quindi, la popolazione batterica sembrerebbe avere un ruolo nello sviluppo di alcune forme tumorali. Molte sono tuttavia le domande che ancora aspettano e meritano una risposta.

Dato l’importante e variegato contributo che batteri, commensali e non, apportano alla nostra salute, un’attenzione particolare dovrebbe essere riservata al profilo microbiologico del paziente oncologico nell’ottica di prevenire e trattare al meglio queste patologie.