Il microbiota di un pancreas canceroso è significativamente diverso e più ampio di quello di un pancreas non canceroso. Questa la conclusione di uno studio pubblicato su Cancer Discovery. Smruti Pushalkar e i suoi colleghi del College of Dentistry della New York University (NYU) e della NYU School of Medicine hanno dimostrato che la rimozione dei batteri dall’intestino e dal pancreas è in grado di rallentare la progressione del tumore e stimolare le cellule immunitarie a reagire contro le cellule tumorali nei topi.
Il tumore del pancreas è il settimo cancro più comune in Europa e uccide più di 95.000 persone ogni anno. L’aspettativa di vita al momento della diagnosi è inferiore a 5 mesi e solo il 3% dei pazienti sopravvive per 5 anni. Un recente rapporto della United European Gastroenterology mostra che, nell’Unione europea, l’incidenza delle morti causate dal cancro del pancreas è aumentata del 5% tra il 1990 e il 2016.
Tuttavia, nonostante l’aumento dei tassi di mortalità, la ricerca di trattamenti efficaci è ancora in corso. I tumori del pancreas sono resistenti sia alle chemioterapie sia alle immuno-terapie e attualmente l’unico approccio curativo è la resezione del pancreas, tecnicamente abbastanza difficile.
Poiché la disbiosi microbica è stata associata allo sviluppo di diversi tumori, tra cui tumori dello stomaco, del colon e del fegato, i ricercatori hanno esaminato il ruolo dei batteri dell’intestino e del pancreas nello sviluppo e nella progressione del cancro del pancreas.
In presenza di tumore, il microbiota del pancreas è diverso
In primo luogo, il team ha esaminato se i batteri intestinali possono accedere al pancreas. Dopo aver dato ai topi Enterococcus faecalis ed Escherichia coli taggati con una sostanza fluorescente, i ricercatori hanno notato che i batteri erano in grado di migrare verso il pancreas.
Ulteriori analisi hanno mostrato che i batteri presenti nei tessuti del tumore murino e umano erano significativamente più abbondanti di quelli nel pancreas normale.
Successivamente, i ricercatori hanno sequenziato il DNA batterico dal tessuto del cancro del pancreas di 12 pazienti per caratterizzare il loro microbiota pancreatico. La composizione microbica dei tessuti del cancro del pancreas è risultata diversa da quella del normale pancreas umano ed era arricchita in specie come Proteobacteria (45%), Bacteroidetes (31%) e Firmicutes (22%).
I batteri potrebbero promuovere la progressione del tumore al pancreas
Per valutare se i batteri siano in grado di promuovere la progressione del cancro del pancreas, i ricercatori hanno usato un modello murino, chiamato KC. I topi KC senza germi sono risultati protetti contro la progressione del cancro rispetto ai topi KC colonizzati da batteri. Allo stesso modo, topi iniettati con cellule tumorali pancreatiche hanno sviluppato circa il 50% in meno di cellule tumorali dopo essere stati trattati con antibiotici. Ciò suggerisce che i batteri potrebbero promuovere la progressione del tumore del pancreas.
Successivamente, il team ha esaminato la composizione del microbiota intestinale di KC e topi wild-type per 9 mesi per identificare i cambiamenti associati alla progressione del cancro. Le specie batteriche più abbondanti, Bacteroidetes e Firmicutes, non sono cambiate nel tempo nei due gruppi. Gli Actinobacteria sono aumentati di circa il 60% nei topi KC entro la settimana 20, ma non nei topi wild-type. Inoltre, i Deferribacteres e i Bifidobacteria sono diventati più abbondanti nei topi KC rispetto ai topi wild-type dalla settimana 28 alla 36 e dalla 13 alla 36 rispettivamente.
Allo stesso modo, il microbiota intestinale dei pazienti con cancro del pancreas e delle persone sane erano dominati da Firmicutes e Bacteroidetes, ma Proteobacteria, Synergistetes ed Euryarchaeota erano significativamente più abbondanti nei pazienti con cancro del pancreas.
Per verificare se i batteri possano innescare lo sviluppo del cancro del pancreas in topi geneticamente predisposti, i ricercatori hanno usato antibiotici per rimuovere i batteri intestinali nei topi KC e poi hanno trasferito nel loro intestino le feci ottenute da topi wild-type o KC. Gli animali che hanno ricevuto le feci dai topi KC hanno mostrato un aumento della crescita del tumore, a differenza di quelli che hanno ricevuto le feci da topi wild-type.
I batteri innescano la progressione del cancro sopprimendo la funzione delle cellule immunitarie
I ricercatori hanno ipotizzato che il microbioma promuova la progressione del cancro pancreatico sopprimendo la funzione delle cellule immunitarie. Infatti, la rimozione dei batteri con antibiotici ha causato un sostanziale aumento delle cellule T e una riduzione delle cellule soppressorie derivate da mieloidi all’interno del tessuto canceroso. Il trattamento antibiotico ha anche aumentato il rapporto CD8: T CD4 all’interno del tumore, che è associato a una maggiore immunogenicità e ha causato un aumento della produzione di molecole pro-infiammatorie come TNFa e IFNγ.
Per confermare gli effetti immunitari protettivi associati alla rimozione dei batteri, il team ha preso cellule T da tumori pancreatici in topi di controllo e in topi trattati con antibiotici. Quindi, i ricercatori hanno trasferito le cellule T a topi che erano stati iniettati con tumori pancreatici. I topi che hanno ricevuto le cellule T da topi di controllo non sono stati protetti dal cancro del pancreas, mentre quelli che hanno ricevuto le cellule T da topi trattati con antibiotici hanno sviluppato circa il 50% in meno di cellule tumorali.
I ricercatori hanno ipotizzato che la tolleranza immunitaria promossa dal microbiota associato al tumore pancreatico sia il risultato di una maggiore attivazione del recettore del riconoscimento del pattern (PRR) nel microambiente tumorale. In accordo con questa ipotesi, il team ha osservato che estratti batterici intestinali ottenuti da topi KC hanno indotto un’attivazione più elevata di alcune linee cellulari reporter PRR rispetto agli estratti intestinali ottenuti da topi wild-type. I tumori pancreatici in topi trattati con antibiotici hanno mostrato un’espressione sostanzialmente più bassa di PRR rispetto ai tumori pancreatici nei topi di controllo.
In sintesi, lo studio ha rilevato che l’eliminazione dei batteri con antibiotici ha rallentato la progressione del tumore pancreatico e ridotto il numero di cellule tumorali di circa il 50%, ripristinando la capacità delle cellule immunitarie di riconoscere le cellule tumorali. Gli autori ipotizzano che le specie più abbondanti presenti nei tumori del pancreas – compresi i proteobatteri e gli actinobatteri – liberino componenti della membrana cellulare come lipopolisaccaridi e proteine come le flagelline, che impediscono alle cellule immunitarie di attaccare il tumore.
Nel complesso, i risultati suggeriscono che la modulazione del microbiota potrebbe aumentare l’efficacia di alcune terapie antitumorali e una lenta crescita del tumore, aprendo così nuove strade per il trattamento del cancro al pancreas.
Traduzione dall’inglese a cura della redazione
