L’ambiente dove nasciamo e cresciamo non influenza solo la nostra cultura e abitudini. L’impatto è infatti ben più profondo andando a condizionare per esempio anche il rapporto tra microbioma intestinale e risposta immunitaria innata nei primi anni di vita.

Gli interventi preventivi e/o terapeutici andrebbero quindi mirati e adattati alla popolazione in oggetto introducendo quindi un altro fattore all’inter-variabilità. Lo conclude lo studio di Nelly Amenyogbe e colleghi della University of British Columbia (Vancouver, Canada), di recente pubblicato su mBio.

Microbioma e sistema immunitario

Che il microbioma intestinale influenzi il sistema immunitario e che le sue caratteristiche non siano uguali per tutti, soprattutto se si proviene da aree geografiche lontane, è ormai noto.

Manca però da capire se la geografia è in grado di influenzare anche la relazione aprendo quindi alla possibilità di conoscerne meglio le dinamiche.

A tal proposito, i ricercatori hanno coinvolto bambini di due anni d’età di Bruxelles (Belgium, n=17), Cape Town (Sud Africa, n=8), Quininde (Ecuador, n=42), e Vancouver (Canada, n=32) considerando come la prima infanzia sia un periodo delicato per lo sviluppo e maturazione sia del microbioma sia del sistema immunitario.

Campioni ematici e fecali sono stati quindi collezionati al fine di analizzare rispettivamente i livelli di citochine, principali mediatori di immunità innata, e popolazione batterica. Ecco cosa ne è emerso.

La risposta cambia a seconda del luogo geografico

4.030 sono stati in totale le OTUs (Operational Taxonomic Unit) identificate. Confrontandone poi le caratteristiche geo-dipendenti:

• i bambini canadesi hanno mostrato un numero significativamente inferiore di specie rispetto agli ecuadoriani
• l’alpha diversity (indice di Shannon) non ha però mostrato alterazioni sostanziali tra le coorti nonostante qualche associazione con caratteristiche individuali, come la modalità di nascita o, in particolare, l’età della madre. Proprio l’età della madre ha infatti registrato correlazione positiva con la diversità nei bambini dell’Ecuador, negativa con quelli del Canada
• differenze significative di beta diversity tra coorte canadese, ecuadoriana e sudafricana. Il microbioma belga ha invece mostrato una distribuzione omogenea tra i restanti gruppi. A differenza dell’alpha diversity, nessun’altra variabile personale ha mostrato un’influenza significativa
• Prevotella, Bacteroides, Faecalibacterium, Lachnospira, e Dialister sono risultati in generale i taxa più diffusi e rappresentati nonostante 442 OTUs hanno mostrato abbondanza significativamente diversa tra le coorti sebbene solo pochi abbiano dimostrato la capacità di distinguere i vari gruppi

Passando poi alla valutazione immunitaria mediata da citochine in risposta alla stimolazione recettoriale PRR (Pattern Recognition Receptors) si sono viste notevoli differenze tra le coorti (analisi sPLS-DA). In particolare:

• il gruppo canadese ha mostrato una risposta significativamente inferiore alla stimolazione del modulatore allosterico positivo (PAM) PAM3CYSK4 (agonista toll-like receptor 2 o TLR2) rispetto a quello belga ed ecuadoriano
• il gruppo belga ha invece mostrato una risposta notevolmente ridotta ad agonisti PRR endosomiali quali poly(I·C) e R848 attivatori rispettivamente di TLR3 e TLR7/8
• valori di stimolazione medi per il gruppo dell’Ecuador. Nettamente distinto invece il profilo immunitario per il gruppo del Sud Africa

I profili batterici e immunitari sono stati quindi correlati tra loro dimostrando una responsività dei recettori TLR dipendente dalle caratteristiche batteriche inter- e intra-coorte. Infatti:

• solo nel gruppo dell’Ecuador si è vista la significatività per l’associazione negativa tra OTUs Bacteroides e la risposta di citochine alla stimolazione PAM (TLR2), positiva invece con OTUs Prevotella per gli stessi mediatori. Tendenza analoga per la risposta di interleuchina 6 (IL-6), IL-8, e IP-10 (interferon gamma-induced protein 10) a PGN (TLR2 e NOD1/2) e MIP-1a (macrophage inflammatory protein 1 alpha) e MIP-1b alla stimolazione endosomiale TLR
• la sovra-espressione di citochine a PAM si è mostrata rara e, in caso, correlata a MIP-1a e MIP-1b nel gruppo ecuadoriano, a IL-8 e IL-12p40 invece in quello del Sud Africa
• l’unica famiglia over-espressa in tutte le coorti è stata Prevotellaceae
• tra il gruppo belga, la risposta immunitaria alla stimolazione PAM e R848 (TLR7/8) si è mostrata negativamente associata a Firmicutes, Lachnospiraceae e Oscillospira inclusi. Associazione positiva invece tra risposta a lipopolissacaridi (LPS) e Firmicutes (Clostridia e Ruminococcus)
• la coorte canadese ha mostrato predominanza di risposta mediata da citochine pro-infiammatorie e Th17 a LPS (compresi IL-1b, tumor necrosis factor alpha [TNF-a], IL-23, e IL-12p40), e di citochine Th1 in seguito a stimolazione di R848 (es. gamma interferon [IFN-g], IL-12p40, e IL-12p70) a loro volta correlate con vari OTUs di Lachnospiraceae e Bacteroides. Associazione positiva anche tra la risposta a PAM e ceppi di Firmicutes
• nel gruppo ecuadoriano invece, over-espressa si è mostrata la risposta delle citochine a stimolazione di PAM e peptidoglicano (PNG) con, inoltre, correlazione a vari OTUs di Prevotella e Bacteroides. Analogamente, anche la produzione di MIP-1a e MIP-1b ha mostrato associazione con diversi taxa batterici
• solo la coorte del sud-africana non ha registrato una sovra-espressione indotta da PAM. Presente invece la reazione a PNG mediata in particolare da IL-12p40 e IL-8, correlata quasi esclusivamente a Firmicutes

Alla ricerca di possibili confondenti poi, i fattori propri dell’ospite hanno mostrato nel complesso di non alterare la relazione tra microbioma e risposta immunitaria in maniera stabile e riproducibile.

Al fine di confermare i termini di questa relazione i ricercatori hanno infine effettuato un trapianto fecale in modelli murini germ-free valutandone la relativa alterazione immunitaria e l’analogia con il donatore (coorte canadese e sud-africana).

I riceventi da donatori sudafricani hanno in generale registrato una minore risposta citochine-mediata come già osservato nelle rispettive coorti cliniche.

Sempre nello stesso gruppo di riceventi, ridotta si è mostrata anche l’integrità della barriera intestinale. Distinto fra i due gruppi poi anche il profilo batterico generale, più in linea con i donatori seppur con qualche differenza di espressione.

Conclusioni

Per concludere, quindi, questo studio supporta l’esistenza di un legame tra fenotipo immunitario e microbioma geo-dipendente identificando come associazione predominante quella tra la risposta di citochine sistemiche a TLR2 e la composizione batterica fecale. Come suggeriscono gli autori però, tali evidenze richiedono una validazione con una coorte maggiore di soggetti.