Le alterazioni dell’equilibrio microbico intestinale (disbiosi) possono essere indotte da una molteplicità di fattori endogeni ed esogeni e determinare innumerevoli ripercussioni a livello enterico e/o su altre funzioni dell’organismo, con meccanismi molecolari complessi e ancora soltanto in parte caratterizzati. Per contrastarle in modo efficace e ripristinare lo stato di “eubiosi” è, quindi, necessario sviluppare terapie personalizzate in grado di agire contemporaneamente a più livelli, grazie alla combinazione di probiotici, prebiotici, estratti vegetali e micronutrienti.

Microbiota sano e fattori modulanti

L’intestino ospita una variegata comunità di microrganismi, costituita da trilioni di batteri, archeobatteri, funghi e virus (microbiota), che si sviluppa di concerto con l’organismo umano a partire dal momento della nascita, fino a raggiungere una composizione unica per ogni individuo nei primi anni di vita, in funzione del tipo di alimentazione, delle caratteristiche genetiche, dell’ambiente (in particolare, presenza di antigeni e agenti infettivi), dell’esposizione a sostanze xenobiotiche (soprattutto, farmaci e additivi alimentari), delle attività svolte ecc. (1,2,3)

Una volta “maturo”, il microbiota intestinale individuale si mantiene relativamente stabile per tutta la vita e, grazie all’ampio patrimonio genetico che contiene (microbioma), contribuisce al corretto svolgimento di un ampio ventaglio di funzioni fisiologiche, sia a livello gastroenterico (digestione, trasformazione e assorbimento dei nutrienti, produzione di vitamine, permeabilità della barriera intestinale, supporto delle difese intestinali nei confronti dei patogeni, regolazione della motilità ecc.) sia in altri organi e apparati (metabolismo energetico, sistema immunitario generale, funzionalità cerebrale ecc.). (1,2,3)

Gli effetti locali e “a distanza” del microbiota sono legati alla produzione di metaboliti batterici in grado di modulare l’integrità, l’attività e la reattività della mucosa dell’intestino, modificare le caratteristiche dell’ambiente intestinale, inviare messaggi in altre parti dell’organismo attraverso la stimolazione del sistema immunitario e/o del sistema nervoso enterico oppure di raggiungere direttamente gli organi target dopo essere stati trasferiti al circolo sanguigno enteroepatico o generale, influenzando il metabolismo di singole sostanze (acidi biliari, glucosio, trigliceridi ecc.) o meccanismi più complessi. (1,2,3)

Tra i componenti e i metaboliti batterici più studiati per la loro influenza sull’ospite e meglio caratterizzati ci sono (1,2,3):

• acidi grassi a catena corta (SCFA, Short Chain Fatty Acid) – acetato, propionato e butirrato – in grado di influenzare il metabolismo del glucosio e dei lipidi e la propensione all’aumento di peso, nonché di esercitare effetti antinfiammatori e protettivi sulla mucosa intestinale;
• acidi biliari primari e secondari, in grado di influenzare il metabolismo energetico attraverso la modulazione di neurormoni coinvolti nella regolazione del metabolismo del glucosio, dell’assunzione di cibo e della sazietà, come GLP-1 (Glucagon-like peptide 1), leptina e grelina;
• metilamine (dimetilamina, DMA; trietilamina, TMA), prodotte per degradazione batterica della colina, in grado di influenzare il metabolismo epatico dei trigliceridi e, dopo ossidazione a TMAO nel fegato, il rischio cardiovascolare;
• peptidoglicani e lipopolisaccaridi (LPS) batterici, in grado di stimolare il sistema immunitario enterico, modulando l’equilibrio della mucosa e il funzionamento della barriera intestinale;
• PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns), proteine batteriche che possono interagire con particolari recettori dell’epitelio intestinale (PRRs, Pattern Recognition Receptors) e antigeni umani e modulare la risposta immunitaria innata e adattativa;
• batteriocine, nisina, lantibiotici, D-aminoacidi, H₂O₂ ecc. prodotti dal microbiota, in grado di interferire con la proliferazione e l’adesione alla mucosa intestinale dei patogeni, attraverso diversi meccanismi;
• ormoni e neurotrasmettitori microbici simili a quelli prodotti dal corpo umano e in grado di agire sulle stesse vie neuroendocrine;
• modulazione del metabolismo del triptofano e della serotonina (prodotta principalmente nelle cellule enterocromaffini dell’intestino), produzione di GABA (acido gamma-aminobutirrico) e catecolamine (adrenalina, noradrenalina, dopamina ecc.), con ripercussioni sul tono dell’umore, l’ansia, la risposta allo stress e la funzionalità cerebrale;
• composti attivi derivati dalla trasformazione microbica dei polifenoli vegetali, da cui potrebbe dipendere l’azione antinfiammatoria, antiossidante, cardioprotettiva, anti-estrogenica e neuroprotettiva di questi ultimi;
• gas, come metano, idrogeno e solfuro di idrogeno, responsabili del gonfiore e dell’ipersensibilità intestinale, quando prodotti in eccesso.

Disbiosi: che cosa sono, perché insorgono

Gli stessi fattori endogeni o esogeni che influenzano la formazione del microbiota “costitutivo” possono essere all’origine di perturbazioni più o meno marcate e durature della sua composizione, diversità e abbondanza. Le alterazioni “minori” del microbiota, in genere, non creano problemi all’organismo, ma possono, anzi, rappresentare un “adattamento favorevole”, che permette all’ospite di mantenere l’equilibrio intestinale nonostante il cambiamento del contesto (equilibrio dinamico microbiota-ospite). (1,4)

Le destabilizzazioni del microbiota più significative, che vanno al di là della capacità di adattamento e della resilienza intrinseca delle comunità batteriche residenti, si configurano invece come vere e proprie disbiosi, che possono determinare l’insorgenza di sintomi e disfunzioni di vario tipo, a livello intestinale o sistemico, nonché predisporre all’insorgenza di malattie specifiche. (1,4)

In generale, si parla di disbiosi quando si verifica (1,5):

• un significativo aumento delle specie batteriche patogene presenti nell’intestino, di norma dovuto all’anomala sovracrescita di quelle residenti e conseguente sbilanciamento dei rapporti tra microrganismi simbionti e patobionti oppure all’ingresso dall’esterno di un patogeno particolarmente virulento;
• una riduzione dell’abbondanza e della diversità delle specie batteriche simbionti normalmente presenti nell’intestino, con impoverimento del microbiota complessivo (in particolare, viene considerata critica la diminuzione dell’alfa-diversità, ritenuta un indicatore di eubiosi e di salute dell’intestino). 

Le disbiosi possono manifestarsi a qualunque età, ma tendono a insorgere più facilmente negli anziani a causa del fisiologico impoverimento del microbiota intestinale che si verifica durante l’invecchiamento, in concomitanza con l’aumento del grado di infiammazione sistemica, la senescenza immunitaria e la riduzione dell’efficienza del metabolismo energetico. (3,5)

Riconoscere precocemente e trattare le disbiosi è importante sia per evitare fastidi gastroenterici acuti, come gonfiore e dolore addominale, meteorismo e flatulenza, alterazioni del transito intestinale in eccesso (diarrea) o in difetto (stipsi), sia per contribuire a prevenire e a tenere sotto controllo disturbi cronici e patologie più serie, come la sindrome dell’intestino irritabile (IBS), le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD), il diabete, l’obesità e la sindrome metabolica, la steatoepatite non-alcolica (NASH, Non-Alcoholic Steatohepatitis), nonché problematiche a carico del sistema nervoso centrale come depressione, ansia, stress e varie malattie neurologiche (autismo, sclerosi multipla, malattia di Parkinson e Alzheimer ecc.), che gli studi degli ultimi anni hanno posto in relazione con le alterazioni del microbiota intestinale, attraverso l’asse intestino-cervello. (1,2,3,4,5)

Le implicazioni delle disbiosi su intestino e salute

I principali fattori che possono favorire lo sviluppo di una disbiosi intestinale acuta sono le infezioni da parte di patogeni intestinali oppure l’assunzione per bocca di antibiotici o altri farmaci in grado di alterare l’ambiente intestinale o il metabolismo batterico (come antiacidi, lassativi, metformina, antidepressivi, antipsicotici ecc.). Anche la presenza di infiammazione intestinale dovuta a fenomeni estemporanei o a patologie croniche (in particolare, le IBD) promuove l’alterazione dell’equilibrio tra le comunità microbiche intestinali e l’insorgenza di disbiosi. (4,5)

L’alimentazione può avere effetti acuti e/o cronici sul microbiota intestinale, legati sia al tipo di nutrienti assunti e all’apporto calorico complessivo sia all’azione di singoli composti. In particolare, è stato verificato che la dieta di tipo occidentale, ipercalorica, ricca di grassi saturi, proteine animali, cibi processati e additivi di vario tipo (in particolare, dolcificanti artificiali ed emulsionanti) e povera di fibre vegetali è legata a un aumento dell’infiammazione intestinale e all’insorgenza di disbiosi. Viceversa, una dieta ricca di frutta, verdura e cereali integrali, come quella Mediterranea, sembra avere ripercussioni favorevoli sul microbiota ed effetti antinfiammatori sulla mucosa intestinale. (3,4)

Le disbiosi possono destabilizzare l’equilibrio dell’intestino e dell’intero organismo attraverso una molteplicità di meccanismi che comprendono (2,4): 

• la promozione dell’infiammazione della mucosa e l’attivazione della risposta immunitaria intestinale; 
• l’alterazione della permeabilità della barriera intestinale (leaky-gut); 
• la riduzione della produzione di metaboliti protettivi da parte dei batteri simbionti; 
• la liberazione di tossine e sostanze con azione proinfiammatoria da parte di microrganismi patobionti; 
• la sollecitazione abnorme delle terminazioni del sistema nervoso enterico, con sviluppo di ipersensibilità e iperreattività viscerale e conseguente alterazione della motilità e del transito. 

Una volta insorta la disbiosi, i meccanismi proinfiammatori e immunitari e lo sviluppo di leaky-gut innescati dall’alterazione del microbiota possono compromettere le capacità di recupero fisiologico dell’intestino, creando le condizioni ideali per il perdurare della disbiosi stessa. Ciò rende necessario intervenire dall’esterno, in modo mirato, per disinnescare il circolo vizioso che si è instaurato. (2,4)

Ripristinare l’equilibrio con l’approccio combinato

Tradizionalmente, in caso di alterazioni dell’equilibrio microbico intestinale viene proposta l’assunzione di preparati probiotici monoceppo o multiceppo e/o di fibre prebiotiche, scelti in base alla specifica problematica presente (per esempio, diarrea da antibiotici o sintomi legati all’IBS) e all’età, alla sensibilità e alla risposta del soggetto da trattare. (1,3)

Tuttavia, posta la complessità dei meccanismi che portano allo sviluppo delle disbiosi intestinali e l’estesa e interferenza di queste ultime con la funzionalità della barriera intestinale, l’immunità locale, il sistema nervoso enterico e la produzione di metaboliti batterici protettivi, neurormoni e sostanze attive di vario tipo, per ripristinare l’equilibrio intestinale in modo efficiente può essere preferibile agire su più fronti. (1,2,3)

A questo scopo, sono stati sviluppati prodotti “combinati” che sfruttano non soltanto l’attività favorevole di uno o più microrganismi probiotici, ma l’associazione strategica di specifici ceppi batterici con estratti vegetali (detti anche “botanicals”) e micronutrienti, in grado di agire in modo complementare su diversi meccanismi fisiologici alterati, quando assunti contemporaneamente, al giusto dosaggio e in rapporto bilanciato. (3)

Per definizione, i probiotici agiscono supportando il miglioramento dell’equilibrio della flora batterica intestinale, sia arricchendola direttamente di microrganismi “benefici” durante il periodo di assunzione del preparato sia modulando il pH intestinale e creando l’ambiente ideale per la proliferazione dei batteri simbionti “protettivi” stabilmente residenti nell’intestino. (1,3,4)

Possibili azioni favorevoli aggiuntive dei probiotici sono ceppo-specifiche e legate alla capacità di alcuni tipi di batteri di produrre metaboliti in grado, direttamente o indirettamente, di determinare effetti antinfiammatori, di facilitare il ripristino della corretta permeabilità della barriera intestinale e di modulare della risposta immunitaria locale. (1,3)

I probiotici maggiormente impiegati contro le disbiosi comprendono diversi ceppi di lattobacilli e bifidobatteri, generalmente differenti per adulti e bambini (per esempio: Lactobacillus acidophilus, L. reuteri, L. casei, L. rhamnosus, L. paracasei, Bifidobacterium breve, B. lactis, B. longum ecc.), cui si aggiungono Bacillus clausii, B. cereus, Escherichia coli Nissle 1917 e lieviti come Saccharomyces boulardii, S. cerevisiae. (3)

I botanicals, oggi comunemente chiamati anche fitobiotici, sono selezionati sulla base della loro capacità di promuovere la crescita dei batteri simbionti e/o di attenuare l’infiammazione della mucosa intestinale e l’irritazione delle terminazioni del sistema nervoso enterico, contribuendo così a ridurre l’ipersensibilità dell’intestino alla base del dolore e delle alterazioni della motilità spesso associate alle disbiosi (3,4).  In questa categoria rientrano i frutto-oligosaccaridi (FOS) (6), il lattulosio (7) e altre fibre prebiotiche (8), ma anche estratti e oli essenziali di piante dall’effetto decongestionante e antispastico, come, per esempio, camomilla (9,10), verbena (11) e finocchio selvatico (12). 

I micronutrienti hanno, invece, la funzione di modulare la risposta immunitaria enterica e/o di normalizzare la barriera intestinale e la funzionalità della mucosa. In particolare: le vitamine B1, B2 e B6 contribuiscono alla salute delle mucose e favoriscono il metabolismo energetico cellulare (13); le vitamine B6, B12 e D3 sostengono la normale funzione immunitaria (13,14,15); la vitamina A e la D3 supportano la salute della mucosa intestinale, rafforzano la barriera intestinale e le difese immunitarie locali (14,16). 

Recentemente, si è anche iniziato a mettere a punto e sfruttare le proprietà dei cosiddetti “post-biotici”, ossia prodotti contenenti non microrganismi probiotici vivi, ma batteri inattivati, loro componenti o metaboliti dotati di specifiche proprietà utili per l’ospite, selezionati in funzione dell’azione riequilibrante, antinfiammatoria, immunomodulante o di altra natura che si desidera ottenere. La difficoltà in questo ambito, oggetto di intense ricerche ma ancora estesamente da indagare, è individuare i composti/metaboliti chiave in grado di proteggere dallo sviluppo e/o di contrastare la persistenza delle disbiosi e i loro effetti negativi sull’organismo dell’ospite. (4, 17)

Contenuto realizzato con il contributo incondizionato di Schwabe – Linea Pegaso

References

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11. Bahramsoltani R, et al. Aloysia citrodora Palau (Lemon verbena): A review of phytochemistry and pharmacology. J Ethnopharmacol 2018;222:34-51
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16. Shang M, Sun J. Vitamin D/VDR, Probiotics, and Gastrointestinal Diseases. Curr Med Chem 2017;24(9):876-887
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