Molti disturbi e patologie intestinali sempre più diffusi negli ultimi anni, come le malattie infiammatorie croniche intestinali (Inflammatory Bowel Disease, IBD), la sindrome dell’intestino irritabile (Irritable Bowel syndrome, IBS), le allergie alimentari e la celiachia, hanno un’origine multifattoriale nella quale sembrano giocare un ruolo chiave le alterazioni del microbiota (disbiosi) e della barriera epiteliale intestinale (aumento della permeabilità, leaky gut), promosse da alimentazione e stile di vita occidentali, assunzione di farmaci e composti esogeni, e le conseguenti risposte immunitarie/infiammatorie, nervose e neuroendocrine enteriche (1,2).

In considerazione della complessità e dell’eterogeneità dei meccanismi coinvolti nell’insorgenza e nel peggioramento di queste condizioni, in molti casi non perfettamente compensate dagli interventi dietetici e dalle terapie farmacologiche disponibili, appare evidente che l’approccio terapeutico ideale deve essere multitarget, ossia in grado di agire contemporaneamente su più fronti, in modo complementare o sinergico, evitando interferenze negative tra le diverse strategie utilizzate e con minimi effetti collaterali. (1,2)

Gli studi degli ultimi anni hanno indicato che, accanto a trattamenti convenzionali più o meno efficaci e spesso caratterizzati da eventi avversi, per contribuire a migliorare i sintomi delle patologie intestinali associate ad alterazioni microbiche, difetti della barriera epiteliale intestinale, attivazione immunitaria e sollecitazione neuroviscerale sfavorevoli, può essere utile ricorrere a preparati basati sulla combinazione di microrganismi probiotici e substrati prebiotici (simbiotici classici), con l’ulteriore aggiunta di “botanicals”, chiamati anche fitobiotici, vale a dire principi attivi naturali ottenuti da estratti vegetali caratterizzati da una dimostrata azione positiva sulla mucosa e l’omeostasi intestinali, che si esplica in modo indipendente e sinergico con gli altri componenti del preparato. (1,2,3,4)

L’approccio con probiotici, prebiotici, principi attivi vegetali standardizzati e altri composti (per esempio, alcune vitamine) sta suscitando un notevole interesse per l’impiego, in alternativa o in aggiunta, alle terapie farmacologiche autorizzate, sia nell’ottica di contribuire alla riduzione della sintomatologia associata alle disbiosi e all’infiammazione intestinale presenti nelle IBD e nell’IBS sia per evitare/attenuare gli effetti collaterali determinati dai farmaci usati (in particolare, nel caso delle IBD). (3,4)

La possibilità di tenere sotto controllo, in tutto o in parte, IBD e IBS con preparati probiotici/simbiotici, botanicals e vitamine è vantaggiosa a ogni età, ma può avere risvolti favorevoli ancora più apprezzabili nei bambini e negli adolescenti, che sempre più spesso tendono a sviluppare precocemente queste condizioni, anche a causa di stili dietetici predisponenti e altri fattori negativi legati allo stile di vita e allo stress psicoemotivo. (3)

IBD, IBS: difetto di barriera, disbiosi e infiammazione

La barriera epiteliale intestinale (IEB, Intestinal Epitelial Barrier) è un filtro organico selettivo costituito dall’epitelio intestinale, dallo strato continuo di muco che lo riveste (prodotto dalle cellule di goblet, coinvolte anche nell’immunoregolazione) e dalla membrana basale (lamina propria) su cui appoggiano gli enterociti. La IEB media l’interazione dell’organismo con l’ambiente esterno, rappresentato dal lume intestinale e dal suo contenuto, comprendente i nutrienti e le altre sostanze introdotte con l’alimentazione o prodotte durante il processo digestivo e la comunità microbica estremamente variegata e dinamica che costituisce il microbiota enterico. (1)

Oltre ad agire come filtro selettivo, in grado di permettere il passaggio verso il sangue di acqua e sostanze utili e di impedire quello dei composti potenzialmente lesivi (tossine, antigeni, patogeni ecc.), la IEB modula lo sviluppo e la reattività del sistema immunitario enterico, determinando la tolleranza nei confronti dei microrganismi costitutivamente presenti nel. Questa attività immunitaria della IEB è garantita dalla presenza nella lamina propria di linfociti, macrofagi, cellule dendritiche e plasmacellule, e influenzata dall’interazione con il microbiota intestinale. (1)

Sulla base delle evidenze disponibili, si ritiene che ogni alterazione della IEB tale da determinare un aumento della permeabilità della mucosa (leaky gut) possa essere all’origine di IBD, IBS, allergie alimentari e altri disturbi intestinali, in quanto permette a composti esogeni, antigeni e microrganismi generalmente non ammessi ad attraversarla di entrare in contatto con le cellule immunitarie presenti negli strati più profondi della mucosa, inducendo reazioni infiammatorie e/o allergiche. (1)

Leaky gut e infiammazione intestinale, inoltre, espongono a una maggiore sollecitazione le terminazioni del sistema nervoso enterico e del nervo vago, coinvolgendo nel processo patologico l’asse intestino-cervello e amplificando la sintomatologia gastrointestinale. (1)

Oltre allo strato di muco protettivo superficiale e all’assorbimento transcellulare selettivo garantito da canali e trasportatori presenti nelle membrane delle cellule epiteliali intestinali, un elemento cruciale nel determinare il livello di “tenuta” della IEB è rappresentato dalle giunzioni laterali aderenti (Adherent Junctions, AJ) e strette (Tigh Junctions, TJ) e dai desmosomi, corrispondenti a strutture proteiche che uniscono lateralmente le cellule del monostrato di enterociti, definendo la permeabilità paracellulare. (1)

Gli studi condotti negli ultimi anni hanno dimostrato che il microbiota intestinale, oltre a contribuire a definire abbondanza e proprietà difensive del muco di rivestimento dell’epitelio, è in grado anche di influenzare struttura e funzionalità delle TJ, rappresentando quindi un importante fattore di modulazione della permeabilità intestinale anche per questa via. (1)

Alla luce di queste evidenze appare chiaro che il microbiota può avere effetti considerevoli sia sulla reattività immunitaria e l’infiammazione della mucosa sia sulla permeabilità intestinale e che questi meccanismi, strettamente interconnessi tra loro e con il sistema nervoso enterico e centrale, possono essere influenzati favorevolmente o compromessi in relazione all’equilibrio o alla destabilizzazione della comunità microbica intestinale endogena. (1)

Botanicals: l’evoluzione della strategia combinata

L’impiego di principi attivi di origine naturale per supportare lo stato di salute e curare disturbi minori è alla base non soltanto della fitoterapia, ma di innumerevoli approcci di medicina non convenzionale in uso da millenni o di più recente introduzione. L’idea di combinare in modo mirato specifici composti vegetali in quantità predefinita a microrganismi probiotici o a mix di probiotici e prebiotici costituisce una delle evoluzioni più innovative della terapia “biologica” e sta fornendo risultati promettenti in vari ambiti. (3)

Restando nell’area dei disturbi infiammatori e funzionali cronici dell’intestino (IBD e IBS), per esempio, diversi studi hanno evidenziato la capacità di alcuni mix di probiotici/simbiotici, vitamine e botanicals di migliorare la capacità di filtro selettivo della barriera intestinale (diminuzione della permeabilità intestinale) e di ridurre l’infiammazione della mucosa, con conseguente possibile attenuazione della sintomatologia caratteristica di IBD e IBS. (3,6,7)

In particolare, un gruppo dell’Università di Padova ha esaminato gli effetti di un preparato contenente due ceppi di lattobacilli (Lactobacillus reuteri DSM 25175 e L. acidophilus DSM 24936), estratto di Matricaria chamomilla titolato al 10% in apigenina (flavonoide naturale con proprietà antinfiammatorie, antiossidanti e antispastiche), vitamina A e vitamina D3, in un sistema in vitro utilizzato per valutare la permeabilità paracellulare intestinale, costituito da un monostrato di cellule Caco-2 sottoposte a stimolo infiammatorio con lipopolisaccaridi batterici (LPS) o con monociti THP-1 stimolati da LPS. (3)

Nei test condotti è stato verificato che l’infiammazione indotta nel monostrato cellulare da LPS o da THP-1 stimolati da LPS determina un aumento della permeabilità paracellulare segnalato dalla riduzione della resistenza elettrica transepiteliale (TransEpithelial Electrical Resistance, TEER) e dall’aumento del flusso transepiteliale del colorante fluorescina e che entrambi questi parametri migliorano quando il monostrato cellulare è esposto al preparato contenente lattobacilli probiotici, estratto di camomilla e vitamine, con un effetto favorevole che si mantiene nel tempo. (3)

L’analisi delle TJ tra le cellule Caco-2 ha evidenziato, inoltre, che l’azione di rinforzo della tenuta del monostrato cellulare da parte del preparato in esame era associata a un aumento delle proteine di occlusione che compongono le TJ stesse (proteina Zone Occlude-1, ZO-1), indicando che i lattobacilli probiotici sono in grado di influenzare la permeabilità intestinale agendo a questo livello (in linea con quanto emerso da altri studi che hanno analizzato gli effetti del microbiota endogeno o di altre formulazioni probiotiche/simbiotiche sulle TJ). (1,3,6,7)

Un ulteriore aspetto esaminato nello studio dell’Università di Padova ha riguardato la variazione della liberazione di citochine infiammatorie (in particolare, TNF-α e IL-8) a livello apicale e basolaterale da parte delle cellule Caco-2 del monostrato sottoposto a stimolo infiammatorio da LPS, prima e dopo l’esposizione al preparato contenente lattobacilli, estratto di camomilla e vitamine. La modulazione di questi indici infiammatori osservata suggerisce che il mix testato è potenzialmente in grado di contrastare l’infiammazione intestinale tipica di IBD e IBS. (3)

In un’ottica di uso clinico del preparato testato (giù disponibile in commercio come simbiotico per l’età pediatrica, contenente anche FOS, insieme a Lactobacillus reuteri DSM 25175, L. acidophilus DSM 24936, estratto di Matricaria chamomilla, vitamina A e vitamina D3), oltre agli effetti positivi dei lattobacilli sull’integrità della barriera intestinale e sull’infiammazione, meritano di essere sottolineate l’azione antispastica e calmante dell’estratto di camomilla e i benefici aggiuntivi offerti dalla componente vitaminica. (3)

In particolare, l’estratto di camomilla esercita un’azione antinfiammatoria (dovuta principalmente all’apigenina) e agisce sulla muscolatura gastrointestinale, modulandone la contrazione e favorendo una corretta motilità intestinale, in luogo dell’iperattività riscontrata sia nelle IBD sia nell’IBS, anche come conseguenza delle sollecitazione abnorme del sistema nervoso enterico (Enteric Nervous System, ENS) determinata dall’infiammazione (prevalente nel primo caso), dallo stress (soprattutto nell’IBS) e dalle disbiosi di vario grado spesso associate a queste condizioni. (3,6,7,8,9,10)

Anche le vitamine A e D3 hanno dimostrato di influenzare favorevolmente la salute della mucosa intestinale, rinforzando la barriera intestinale e supportandone la corretta risposta immunitaria (1,3,11,12,13), mentre l’aggiunta dei FOS allo stesso preparato (che diventa così un simbiotico a pieno titolo) promuove la crescita dei bifidobatteri commensali naturalmente presenti nel microbiota intestinale, completando l’azione protettiva e antinfiammatoria dei lattobacilli (già verificata anche in studi clinici su pazienti con IBS e IBD). (1,4,14,15,16,17)

Azioni intestinali sinergiche analoghe a quelle determinate da queste specifiche formulazioni combinate di probiotici, prebiotici, estratto di camomilla e vitamine A e D3 possono essere ottenute anche con mix di microrganismi, oligosaccaridi e principi attivi vegetali standardizzati differenti, variamente combinati tra loro e scelti, non soltanto in funzione del disturbo da trattare e dei sintomi associati, ma anche dell’età del destinatario dell’intervento multitarget. (1,4)

Dal momento che sia le IBD sia l’IBS sono risultate associate a difetti della barriera intestinale, disbiosi e infiammazione della mucosa enterica di vario grado, disporre di preparati in grado di agire favorevolmente in modo complementare e sinergico su tutti questi fronti costituisce un sicuro vantaggio in supporto alla gestione di queste condizioni. (1,3)

I vantaggi della sinergia tra probiotici e prebiotici

Come ormai ben noto, secondo la definizione del WHO/FAO (World Health Organization/Food Agricoltural Organization) i probiotici sono microrganismi (batteri o lieviti) che, quando assunti in quantità sufficiente, sono in grado di conferire un beneficio di salute all’ospite, attraverso il miglioramento dell’equilibrio microbico intestinale. Gli studi condotti nell’ultimo decennio in vitro, nell’animale e nell’uomo hanno tuttavia esteso questa definizione, attribuendo ai probiotici la capacità di agire direttamente e indirettamente sulla fisiologia intestinale a più livelli, in modo estremamente raffinato, determinando anche azioni extra-intestinali ben definite e differenziate in funzione dei particolari ceppi batterici considerati (effetti ceppo-specifici). (2,5)

I probiotici maggiormente utilizzati per supportare l’equilibrio enterico e migliorare la sintomatologia di disturbi e patologie croniche intestinali, come IBS e IBD, sono soprattutto lattobacilli e bifidobatteri, ma il ventaglio dei microrganismi potenzialmente utili è ormai molto ampio e in continua espansione. (1,2,4) 

I principali meccanismi d’azione alla base degli effetti favorevoli dei probiotici riguardano (1,2): 

• la protezione dallo sviluppo di disbiosi e colonizzazioni da parte di patogeni, attraverso la competizione per i nutrienti, la modulazione delle caratteristiche dell’ambiente intestinale (in particolare, il pH) e la produzione di composti antimicrobici (es. defensine e batteriocine);
• l’interazione calibrata dei microrganismi con l’epitelio intestinale, mediata dallo strato continuo di muco che lo riveste, che il microbiota contribuisce anche a modulare; 
• la liberazione di composti, come gli acidi grassi a catena corta (Short Chain Fatty Acids, SCFA) butirrato, propionato e acetato, in grado di tutelare e rinforzare la barriera intestinale, riducendo il passaggio di composti potenzialmente lesivi e l’interazione diretta con la mucosa di antigeni e microrganismi presenti nel lume, con conseguente minore sollecitazione immunitaria e infiammatoria. 

Queste azioni dei probiotici possono essere supportate e promosse dalla contemporanea presenza di composti prebiotici, corrispondenti a substrati utilizzati a scopo energetico dai batteri probiotici somministrati nello stesso preparato o da ceppi utili già presenti a livello intestinale. I prebiotici più usati a questo scopo sono i frutto-oligosaccaridi (FOS), l’oligofruttosio, i galatto-oligosaccaridi (GOS), l’inulina e il lattulosio, ma anche altri carboidrati fermentabili dal microbiota intestinale (come amido resistente, ß-glucano, xilo-oligosaccaridi, pectine ecc.) stanno dimostrando effetti prebiotici interessanti. (4)

Quando probiotici e prebiotici sono presenti contemporaneamente in uno stesso preparato simbiotico, l’azione esercitata può essere complementare o sinergica, migliorando sensibilmente la capacità di ripristinare e proteggere l’equilibrio e il benessere intestinali. Per ottenere questi risultati è indispensabile che sia i microrganismi probiotici sia i composti prebiotici abbiano dimostrato singolarmente azioni favorevoli a livello enterico o su specifici aspetti della salute e che siano somministrati in quantità adeguata e bilanciata, nell’ottica di massimizzare l’interazione tra i componenti del simbiotico. (4)

Contenuto realizzato con il contributo incondizionato di Schwabe – Linea Pegaso

References

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2. Salinas E, et al. Bioactive Compounds in Food as a Current Therapeutic Approach to Maintain a Healthy Intestinal Epithelium. Microorganisms 2021;9(8)1634
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