Il potenziale ruolo del microbioma intestinale è stato studiato in una varietà di stati fisiologici e patologici. Tuttavia, la possibilità di un nesso di causalità tra alcune delle condizioni prese in esame e la composizione del microbioma rimane ancora in dubbio.

Un aiuto in questo senso potrebbe arrivare dall’analisi di randomizzazione mendeliana, condotta a partire da dati metagenomici, che sembra supportare la presenza di alcune correlazioni tra il microbioma intestinale e i metaboliti presenti nel sangue. 

Il limiti degli studi di associazione

Ad oggi, diversi studi di associazione Metagenome-wide (MWAS) condotti sull’intero metagenoma hanno indicato un potenziale ruolo del microbioma intestinale in condizioni estremamente variegate, come malattie cardiometaboliche, malattie autoimmuni, disturbi neuropsichiatrici e cancro, con indagini meccanicistiche per malattie come obesità, cancro del colon-retto e schizofrenia. 

Questi studi hanno, quindi, messo in dubbio la visione tradizionale del microbiota intestinale come fattore puramente ambientale, sebbene l’entità dell’influenza genetica rimanga ancora controversa.

Per superare lo scoglio della causalità, in un recente studio condotto in Cina è stato utilizzato l’approccio della randomizzazione mendeliana (RM), che offre proprio l’opportunità di distinguere tra effetti causali e non causali a partire dai dati trasversali, senza ricorrere a studi sugli animali o a studi randomizzati controllati.

Randomizzazione mendeliana e studi metagenome-wide

Nello studio, pubblicato sulla rivista Nature Genetics, è stata effettuata un’analisi del metagenoma M-GWAS, che utilizza l’intero genoma e il microbiota fecale, seguita da randomizzazione mendeliana bidirezionale per il microbioma fecale e per le caratteristiche antropometriche, nonché per i metaboliti del sangue. 

In una coorte di circa 2.000 pazienti, i ricercatori hanno identificato 58 relazioni causali tra il microbioma intestinale e i metaboliti del sangue. Di queste, 43 sono state confermate tramite l’analisi dei dati di sequenziamento dell’intero genoma di altri 1.430 individui.

In generale, gli effetti causali unidirezionali possono essere trovati sia dall’intestino al sangue che dal sangue all’intestino, ma raramente sono stati rilevati effetti bidirezionali. 

Alcune delle associazioni M-GWAS con i moduli funzionali microbici intestinali, ad esempio il modulo per la degradazione del lattosio/galattosio e i loci ABO, hanno raggiunto un certo grado di significatività, dimostrando la forza dei dati metagenomici insieme al sequenziamento dell’intero genoma (WGS). 

Correlazioni emerse dallo studio

Tra le correlazioni trovate sono stati segnalati:

• un nesso di causalità tra l’aumento delle abbondanze relative di Oscillibacter e Alistipes fecali e la diminuzione della concentrazione di trigliceridi nel sangue;
• la diminuzione di Oxalobacter fecale in presenza di alcuni metaboliti, come l’acido glutammico; 
• l’influenza di acido 5-metiltetraidrofolico, alanina, glutammato e selenio sui membri della famiglia dei Proteobacteria;
• effetti negativi del selenio sulla classe dei Gammaproteobacteria;
• un aumento dei Proteobacteria e la diminuzione delle Oxalobacteraceae, che potrebbero potenzialmente spiegare la suscettibilità alle malattie cardiometaboliche e renali in età avanzata; 
• un legame bidirezionale tra stronzio e Streptococcus parasanguinis, che sembra implicare una correlazione tra il tipo di acqua ingerito e le malattie cardiovascolari.

I dati analizzati hanno permesso anche di comprendere che probabilmente più specie possono contribuire alle stesse funzioni, confermando la ridondanza funzionale del microbioma, già ipotizzata in studi precedenti. 

La randomizzazione mendeliana a due campioni con i dati della Biobank Japan ha permesso, successivamente, di confermare almeno in parte i risultati e ha anche fornito un supporto causale tra i marcatori batterici fecali, il cancro e le malattie cardiovascolari. 

In sostanza, la randomizzazione mendeliana ha permesso di identificare gli effetti delle caratteristiche del microbioma intestinale sulle malattie, suggerendo potenziali applicazioni nelle malattie cardiometaboliche, renali, polmonari e nel cancro.

Sviluppi futuri della randomizzazione mendeliana

Sebbene le associazioni tra il microbioma intestinale e i metaboliti del sangue, come amminoacidi e vitamine, siano note da tempo, la randomizzazione mendeliana potrebbe, in futuro, orientare verso studi più meccanicistici e interventistici.

Inoltre, per il nascente campo di M-GWAS e randomizzazione mendeliana del microbioma, sono possibili anche molte opportunità per lo sviluppo metodologico da parte di esperti di statistica. 

In futuro, anche la possibilità di condurre studi simili su coorti più omogenee di pazienti potrebbe consentire l’identificazione di correlazioni più specifiche e permettere anche di confrontare popolazioni diverse, con differenti interazioni ospite-microbioma. 

Poiché il microbioma intestinale può essere influenzato dall’uso di alcuni farmaci, i giovani adulti sani sono probabilmente preferibili per gli studi M-GWAS, mentre le interazioni microbioma-farmaco negli individui più anziani potrebbero essere una direzione importante per gli studi di RM.

Nel complesso, un approccio basato sui dati sottolinea il grande potenziale di M-GWAS e RM per  la creazione di un quadro completo del microbioma, utile per studi meccanicistici e per concentrare gli sforzi di intervento atti a mitigare l’infiammazione e prevenire o alleviare malattie complesse.