Ruolo di butirrato di sodio e PEA sulla permeabilità intestinale: cosa dice la letteratura

Assorbimento dei nutrienti e difesa dai microrganismi potenzialmente dannosi: sono queste le principali funzioni della barriera intestinale, un complesso sistema di strutture anatomiche e microbiche su cui negli ultimi anni sono stati pubblicati centinaia di studi scientifici. 

La gran parte della ricerca recente si è focalizzata sulla permeabilità della barriera intestinale, in particolare sulla cosiddetta iperpermeabilità. Una condizione che comporta il passaggio di sostanze e microrganismi, dal lume intestinale al circolo ematico, di dimensioni superiori ai livelli considerati fisiologici. Da qui, il rischio di sviluppare reazioni immunitarie e stati infiammatori locali e/o sistemici che, a lungo andare, vanno a compromettere la salute dell’ospite peggiorando ulteriormente l’integrità della barriera [1]. 

Si parla in questi casi di leaky gut, per indicare una condizione in cui una parte della barriera intestinale è “danneggiata” e non svolge più la sua funzione protettiva, con conseguente perdita dell’equilibrio della mucosa e della flora batterica [2]. 

Un complesso ecosistema intestinale

Data la sua complessità, ci si riferisce all’intestino come un vero a proprio ecosistema nel quale troviamo (dall’esterno all’interno):

• Lume intestinale: la parte cava attraverso la quale passa ciò che ingeriamo
• Strato mucoso: costituito principalmente da mucine (proteine glicosilate che, nel complesso, formano un rivestimento gelatinoso) prodotte da cellule specializzate (cellule di Goblet), ma anche da specifici ceppi batterici quali Akkermansia muciniphila, in grado di digerire il muco e contribuire al suo rinnovamento. Lo strato mucoso si divide in due porzioni, una esterna e una interna, diverse per composizione (più lasso quello esterno per permettere la colonizzazione batterica: più denso e senza batteri quello interno), ma entrambe implicate nella protezione per l’epitelio sottostante. È interessante notare come lo strato mucoso cambi a seconda della porzione intestinale. Nel colon, per esempio, abbiamo entrambi gli strati, nell’intestino tenue soltanto quello esterno. 
• Microbiota intestinale: l’insieme dei microorganismi (batteri, virus, funghi, protozoi) che colonizzano sia il lume sia lo strato mucoso esterno. Interagisce attivamente con il metabolismo dell’ospite svolgendo funzioni peculiari (digestione delle fibre per esempio) oltre a influenzare la sua salute in generale
• Epitelio intestinale: è costituito da diverse popolazioni cellulari, enterociti e colonociti sono le più rappresentate [3]. La sua funzione principale è assorbire nutrienti (enterociti) e acqua (colonciti) attraverso specifici trasportatori di membrana. Questo assorbimento è però ben regolato (da qui l’aggettivo “semipermeabile”). La selettività è da ricondurre a particolari proteine ponte o di giunzione che si dividono a loro volta in: giunzioni strette, giunzioni aderenti, giunzioni comunicanti e desmosomi. Tra queste, le proteine di giunzione stretta (occludina, claudina ecc.) sono forse le più importanti essendo le più adesive ma, allo stesso tempo, altamente dinamiche e in grado di adattarsi agli stimoli esterni o al variare dello stato di salute dell’ospite [4,5]
• Sistema immunitario intestinale: essendo in costante contatto con sostanze esterne, ospita circa il 70% delle cellule immunitarie dell’intero organismo (linfociti, immunoglobuline ecc.) organizzando una pronta risposta in caso di antigeni provenienti da patogeni ma, di norma, tollerando quelli di microorganismi commensali ai quali si appoggia per un’eventuale difesa [6,7]

Alterazioni della barriera e disturbi associati

Un’alterazione della barriera intestinale può favorire l’innesco di una risposta immunitaria e/o infiammatoria talvolta esagerate e in grado di instaurare un circolo vizioso dal quale è difficile uscire.

Si parla infatti di malattie infiammatorie gastrointestinali quali celiachia, sindrome dell’intestino irritabile (IBS), infiammazione cronica (IBD), allergie alimentari o anche disturbi extra-locali (diabete, sepsi, schizofrenia) [8-10]. 

Lo sviluppo di queste patologie non è tuttavia immediato e/o automatico. Talvolta infatti, la barriera dopo un iniziale disequilibrio, può ritornare alle condizioni fisiologiche. 

Il rischio aumenta in presenza di altre patologie, infezioni o stress eccessivo e alla sottovalutazione dei sintomi con conseguente cronicizzazione delle cause [11]. 

Ripristinare la barriera intestinale

Considerando come l’infiammazione sia alla base di un leaky gut, è quindi fondamentale attenuarne il progresso e/o l’insorgenza. Tra gli “ingredienti” attivi sulla barriera intestinale troviamo diversi integratori quali per esempio il butirrato di sodio o la palmitoiletanolamide (PEA). Vediamo quindi cosa sono e come agiscono.

Il butirrato di sodio è un acido grasso a corta catena (anche noti come SCFAs) naturalmente prodotto dalla fermentazione batterica dei carboidrati a livello del colon. Le fibre alimentari sono infatti carboidrati speciali non digeribili dal nostro organismo per la mancanza di enzimi specifici. Di contro, rappresentano un substrato energetico per determinate specie batteriche commensali.

Il butirrato non è soltanto una fonte energetica per batteri, ma anche per i colonciti, principali cellule che vanno a formare l’epitelio del colon, che lo utilizzano nella respirazione cellulare per produrre ATP necessario per svolgere le funzionalità metaboliche [12,13].

L’apporto di ossigeno è fondamentale per la salute dell’epitelio e il lume intestinale. A tal proposito, il butirrato ha mostrato di contribuire al mantenimento di un livello fisiologico di ossigeno in quanto utilizzato per il suo metabolismo [14]. 

I SCFAs incluso il butirrato hanno poi mostrato di aumentare la produzione di mucina con conseguente irrobustimento dello strato mucoso e una maggiore resistenza transepiteliale. Tutto ciò favorisce la produzione di giunzioni strette. Il meccanismo attraverso il quale questo avviene rimane tuttavia non del tutto chiaro [15, 16]. 

A ciò si aggiunge un’importante attività antifiammatoria. Tra tutti i SCFAs, il butirrato ha infatti mostrato di indurre la maggiore inibizione di enzimi coinvolti nel rimodellamento della cromatina (istone deacetilasi) con conseguente alterazione dell’attività trascrizionale, effetti anti-infiammatori e anti-proliferativi [17]. 

L’attività anti-infiammatoria si spiega anche dal blocco di NF-kB, la principale famiglia di fattori di trascrizione pro-infiammatori, attraverso il suo legame con il recettore GPR109A. Una volta attivato dalla presenza del butirrato, questo recettore promuove a sua volta l’espressione di IL-10 (citochina anti-infiammatoria) a livello di macrofagi e cellule dendritiche nel colon [18].

La palmitoiletanolamide (PEA) è un mediatore lipidico fisiologicamente prodotto dall’organismo ma anche presente in alimenti come legumi, tuorlo d’uovo o arachidi. Come agisce?

Gli effetti della PEA sono mediati da diversi pathway, in parte correlati anche tra di loro, con altrettanti diversi recettori implicati [19]. Tra questi troviamo per esempio il fattore di trascrizione PPAR-alpha, il recettore GPCR5 o gli endocannabinoidi CB1/2. 

Attivandoli, si ha un importante effetto anti-infiammatorio e di controllo del dolore, spesso presente in condizioni di leaky gut. Riduce inoltre l’iper-reattività dei tessuti regolando il rilascio di mediatori chimici da parte dei mastociti [19]. 

Gli effetti positivi della PEA sono stati confermati da studi clinici con pazienti affetti da IBS o IBD, condizioni caratterizzate da alterazione della barriera intestinale, migliorando ad esempio la severità del dolore addominale e il grado di infiammazione [20,21].

Date le loro proprietà benefiche per l’ecosistema intestinale, in particolare per quanto riguarda l’integrità della barriera, l’assunzione di butirrato di sodio e PEA, rappresenta quindi una valida strategia nel favorire un “intestino in salute”, ancor più se in combinazione. 

Quando assumere acido butirrico e/o PEA

Questi due principi sono attualmente reperibili in commercio sotto forma di integratori, come singoli principi o in associazione. 

Attualmente sono consigliati in pazienti con disturbi intestinali cronici (IBS, IBD o Morbo di Chron) o diverticolosi che presentino dolori addominali, gonfiore, meteorismo, alterata defecazione.

Contenuto realizzato con il contributo incondizionato di BIOMALIFE UNIFARCO.

Riferimenti

1. Salvo-Romero, C. Alonso-Cotoner e C. Pardo-Camacho, «The intestinal barrier function and its involvement in digestive disease,» Rev Esp Enferm Dig, vol. 107, n. 11, pp. 686-696, 2015
2. Camilleri M. Leaky gut: mechanisms, measurement and clinical implications in humans. Gut. 2019;68(8):1516-1526. doi:10.1136/gutjnl-2019-318427
3. J. Spence, R. Lauf e N. Shroyer, «Vertebrate Intestinal Endoderm Development,» Dev Dyn, vol. 240, n. 3, pp. 501-520, 2011.
4. A. Bhat, S. Uppada, I. Achkar e al., «Tight Junction Proteins and Signaling Pathways in Cancer and Inflammation: A Functional Crosstalk,» Front Physiol, vol. 23, n. 9, p. 1942, 2019.
5. S. Sivaprakasam, Y. Bhutia e S. Yang, «Short-Chain Fatty Acid Transporters: Role in Colonic Homeostasis,» Compr Physiol, vol. 8, n. 1, pp. 299-314, 2018.
6. M. Vancamelbeke e S. Vermeire, «The intestinal barrier: a fundamental role in health and disease,» Expert Rev Gastroenterol Hepatol, vol. 11, n. 9, pp. 821-834, 2017
7. L. Van Kaer e D. Olivares-Villagómez, «Development, Homeostasis and Functions of Intestinal Intraepithelial Lymphocytes,» J Immunol, vol. 200, n. 7, pp. 2235-2244, 2018
8. S. Pascual, J. Martínez e M. Pérez-Mateo, «The intestinal barrier: Functional disorders in digestive and non-digestive diseases,» Gastroenterol Hepatol, vol. 24, pp. 256-267, 2001. 
9. L. Shen e J. Turner, «Role of Epithelial Cells in Initiation and Propagation of Intestinal Inflammation. Eliminating the Static: Tight Junction Dynamics Exposed,» Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, vol. 290, n. 4, pp. 577-582 , 2006
10. M. Ventura, L. Polimeno, A. Amoruso e al, «Intestinal permeability in patients with adverse reactions to food,» Dig Liver Dis, vol. 38, pp. 732-736, 2006
11. E. Salvo-Romero, C. Alonso-Cotoner e C. Pardo-Camacho, «The intestinal barrier function and its involvement in digestive disease,» Rev Esp Enferm Dig, vol. 107, n. 11, pp. 686-696, 2015
12. M. Cuff, J. Dyer, M. Jones e al, «The human colonic monocarboxylate transporter Isoform 1: its potential importance to colonic tissue homeostasis,» Gastroenterology, vol. 128, n. 3, pp. 676-686, 2005.
13. C. Kelly, L. Zheng, E. Campbell e al, «Crosstalk between Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids and Intestinal Epithelial HIF Augments Tissue Barrier Function,» Cell Host Microbe, vol. 17, n. 5, p. 662–671, 2015
14. D. Donohoe, N. Garge, X. Zhang e al, «The Microbiome and Butyrate Regulate Energy Metabolism and Autophagy in the Mammalian Colon,» Cell Metab, vol. 13, n. 5, pp. 517-526, 2011
15. A. Dilly, Y. Lee, H. Zeh e al, «Targeting Hypoxia-Mediated Mucin 2 Production as a Therapeutic Strategy for Mucinous Tumors,» Transl Res, vol. 169, pp. 19-30, 2016
16. L. Peng, Z. Li, R. Green e al, «Butyrate enhances the intestinal barrier by facilitating tight junction assembly via activation of AMP-activated protein kinase in Caco-2 cell monolayers,» J Nutr, vol. 139, pp. 1619-1625, 2009
17. R. Schilderink, C. Verseijden e W. de Jonge, «Dietary inhibitors of histone deacetylases in intestinal immunity and homeostasis,» Front Immunol, vol. 4, n. 226, pp. 1-7, 2013
18. N. Singh, A. Gurav, S. Sivaprakasam e al, «Activation of Gpr109a, Receptor for Niacin and the Commensal Metabolite Butyrate, Suppresses Colonic Inflammation and Carcinogenesis,» Immunity, vol. 40, pp. 128-139, 2014.
19. S. Petrosino e V. Di Marzo , «The pharmacology of palmitoyletathanolamide and first data on the therapeutic efficacy of some of its new formulations,» Br J Pharmacol, vol. 174, n. 11, pp. 1349-1365, 2017
20. G. Esposito, E. Capoccia, F. Turco e al, «Palmitoyletanolamide improves colon inflammation through an enteric glia/toll like receptor 4-dependent PPAR-alpha activation,» Gut, vol. 63, n. 8, pp. 1300- 1312, 2014.
21. C. Cremon, V. Stanghellini, M. Barbaro e al, «Randomised clinical trial: the analgesic properties of dietary supplementation with palmtoylethanolamide and polydatin in irritable bowel syndrome,» Aliment Pharmacol Ther, vol. 45, n. 7, pp. 909-922, 2017.