Stato dell’arte
Il legame tra microbiota intestinale e sistema immunitario è un fattore eziopatologico emergente nel contesto del tumore al colon-retto. Molti aspetti sono ancora da investigare.

Cosa aggiunge questa ricerca
I ricercatori hanno indagato se, nelle persone con obesità e diabete di tipo 2, la combinazione di trapianti di microbiota fecale e modifiche In questo studio è stato indagato l’effetto di Akkermansia muciniphila nella patogenesi del tumore al colon-retto confrontando i livelli fisiologici in pazienti vs soggetti sani, di un suo eventuale supplemento e di come questo ceppo sia implicato.

Conclusioni
A. muciniphila sembrerebbe contrastare lo sviluppo di tumore al colon-retto inducendo una risposta immunitaria mediata da macrofagi M1 rappresentando quindi un potenziale approccio terapeutico.

Inducendo una risposta simil-macrofagica, Akkermansia muciniphila sembrerebbe essere un valido alleato nel contrastare lo sviluppo e la progressione del tumore al colon-retto agendo in particolare sull’asse NF-Kb/NLRP3, potenziale nuovo target terapeutico.

Lo dimostra lo studio di Lina Fan e colleghi della Zheijang University School of Medicine di Hangzhou (Cina), pubblicato su Cancer Immunology Research.

Tumore al colon e microbiota intestinale

Il tumore al colon-retto è una delle patologie oncologiche più diffuse. Tra i fattori coinvolti nel suo sviluppo troviamo, come dimostrano sempre più evidenze, il microbiota intestinale. 

Il Fusobacterium nucleatum per esempio è considerato un batterio oncogenico in grado di promuovere la proliferazione delle cellule cancerose con potenziale espansione metastatica. 

Akkermansia muciniphila, ceppo gram-negativo anaerobio appartenente al phylum Verrucomicrobia, è un commensale intestinale con promettenti attività probiotiche. 

Non solo. Ha infatti mostrato effetti positivi nell’alleviare colite acuta e cronica oltre che nel migliorare l’efficacia di terapie immuno-oncologiche, aumentando il reclutamento di linfociti T, e della risposta antigene specifica. 

Alla luce di queste evidenze, i ricercatori cinesi hanno voluto accertare un eventuale coinvolgimento di A. muciniphila nell’eziopatogenesi del tumore al colon-retto. 

Per farlo, ne hanno confrontato i livelli fisiologici di pazienti con adenoma al colon e tumore al colon-retto vs soggetti sani, oltre che l’effetto di un suo supplemento in vitro e vivo. Ecco quanto emerso. 

Akkermansia muciniphila inibisce la crescita tumorale

A. muciniphila è risultato significativamente diminuito nei pazienti con tumore al colon-retto o adenoma, soprattutto nell’area tumorale vs sana degli stessi pazienti.

Essendosi dimostrata una così diversa espressione, si è quindi cercato di individuare il ruolo attraverso modelli murini sviluppanti adenoma intestinale ai quali è stato somministrato A. muciniphila, E. coli o soluzione salina (PBS, controllo) per 12 settimane. 

• A. muciniphila ha soppresso lo sviluppo di tumore al colon come dimostra la riduzione delle dimensioni e del numero delle masse tumorali 
• di contro, E. coli, al pari della soluzione salina, non hanno mostrato effetti significativi sul decorso tumorale.

Attivazione dei macrofagi

Ma in che modo A. muciniphila contrasta lo sviluppo tumorale? Sembrerebbe facilitando la risposta simil-macrofagica. In particolare:

• la frequenza di macrofagi di tipo 1 (M1) associati al tumore (TAM) è risultata aumentata in seguito al supplemento di A. muciniphila rispetto al gruppo con E. coli o al controllo. Nessuna differenza nell’espressione delle altre cellule immunitarie
• tra tutti i M1, monociti CD45+Ly6C+MHCII+ sono risultati aumentati in colon, sangue e midollo osseo. A questi si aggiungono, citochine correlate a M1-TAM quali IL-23, TNFα e IL-27
• aumentata nei modelli trattati con A. muciniphila anche l’espressione di iNOS, marcatore di M1-TAM supportandone l’attivazione da parte del probiotico, ruolo confermato in vitro
• A. muciniphila ha, infatti, indotto macrofagi M1 e relativi marcatori (iNOS, TNFα, IL-6) in cellule BMDMs isolate da modelli murini, effetto non osservato con E. coli o PBS. Di contro, marcatori di proliferazione cellulare quali Pcna, Pclaf, Ki67 o Rfc1 sono risultati diminuiti supportando l’azione di soppressione tumorale
• NLRP3, con un dimostrato ruolo fondamentale nella risposta immunitaria dell’ospite, è risultata essenziale anche per l’induzione macrofagica (M1) mediata da A. muciniphila
• l’inibizione di NLRP3 sia in vitro sia in vivo ha di contro annullato l’effetto di soppressione tumorale di A. muciniphila sostenendone l’importanza in questo dialogo
• nella modulazione di macrofagi M1 da parte del probiotico, a NLRP3 si aggiungono i recettori TLR2/NF-kB, attivati in seguito al riconoscimento di A. muciniphila
• l’abbondanza di A. muciniphila è risultata positivamente correlata con l’espressione di NLPR3 e TLR2 in pazienti con tumore al colon-retto.

Conclusioni

Per riassumere quindi, A. muciniphila sembrerebbe rappresentare una valida opzione terapeutica per il trattamento di tumore al colon-retto andando a influenzare positivamente la risposta immunitaria intestinale. 

Considerando i limiti di questa ricerca, è essenziale sottolineare che sono necessarie ulteriori conferme da studi clinici.